|
АВТОРЕФЕРАТ
|
Источник: Никодимов В.П. "Опухоли"
http://ne-boley.ru/mp/srt/400194700.htm
ОПУХОЛИ
Опухоли (tumores; синоним: новообразования, неоплазмы) — патологические образования, возникающие в результате нарушения механизма координации размножения определенных видов клеток, а в ряде случаев и их структурно-функциональной дифференцировки. Утрата клетками организма указанных свойств носит название опухолевой, или неопластической, трансформации. По современным представлениям, она имеет многоступенчатый характер и происходит на основе повреждения генетического аппарата клетки (ДНК), которое, наследственно закрепляясь в потомстве трансформированных клеток, приводит к возникновению опухоли.
Различают доброкачественные и злокачественные О. В основе развития первых лежит утрата контроля клеточного деления при сохранении способности к дифференцировке. Они характеризуются местным, преимущественно экспансивным ростом; в большинстве случаев медленно (на протяжении нескольких лет) увеличиваются в размерах и, как правило, не рецидивируют после удаления. Злокачественные О. отличаются от доброкачественных инфильтрирующим, инвазивным ростом, а также склонностью к метастазированию — образованию (путем прорастания в лимфатические и кровеносные сосуды и распространения опухолевых клеток с током лимфы и крови, а также имплантации по ходу полых органов) отдаленных от первичного очага вторичных очагов (метастазов). По темпам роста большинство злокачественных О. значительно превосходит доброкачественные. Выделяют также группу местнодеструирующих опухолей, обладающих инфильтрирующим ростом, но, как правило, не дающих метастазов.
Согласно данным мировой статистики, число онкологических заболеваний неуклонно растет. Ежегодно в мире регистрируется около 6 млн. новых случаев заболевания злокачественными О. Уровень заболеваемости в различных регионах мира значительно варьирует. Наиболее высокая заболеваемость мужчин зарегистрирована во Франции (361,1 на 100 000 населения), женщин — в Бразилии (283,4 на 100 000). Рост заболеваемости может объясняться общим постарением населения. Так, около 80% опухолей наблюдается у лиц в возрасте 50 лет и старше, а возраст каждого второго онкологического больного — 60 лет и более. Как причина смерти О. занимает второе место после сердечно-сосудистых заболеваний.
Этиология и патогенез. На основании многочисленных экспериментальных исследований, данных эпидемиологических наблюдений установлено, что О. могут возникать у животных и человека в результате действия некоторых химических веществ, ряда физических факторов и биологических агентов.
Все химические канцерогены разделяют на следующие классы; полициклические ароматические углеводороды; гетероциклические ароматические углеводороды; ароматические амины; аминоазосоединения; нитрозосоединения; афлатоксины; прочие (уретан, винилхлорид, металлы, пластмассы и др.). Часть химических канцерогенов обладает прямым действием, другие приобретают выраженные канцерогенные свойства только после ряда метаболических превращений в организме. Различны и зоны приложения канцерогенного действия разных веществ. Так, если полициклические ароматические углеводороды оказывают главным образом местное воздействие на кожу и слизистые оболочки, то ароматические амины обладают резорбтивным действием и приводят к возникновению О. в органах, удаленных от места поступления в организм канцерогена.
Наиболее распространены в окружающей среде полициклические ароматические углеводороды, особенно 3,4-бензапирен — продукт гидролиза всех горючих материалов, один из важнейших ингредиентов промышленных выбросов, продуктов неполного сгорания топлива для автомобильных, авиационных и других двигателей, табачных смол.
Большое значение как химические канцерогены приобретают N-нитрозамины. Экспериментально показано, что они являются канцерогенами для многих животных и обладают тропностью к различным органам и тканям; отмечена также их способность проникать через плаценту и вызывать развитие опухолей у плода. Прямых подтверждений канцерогенности этих соединений для человека, на основании данных эпидемиологических исследований, пока не получено, однако известно, что они обладают высокой мутагенностью.
Общим свойством большинства химических канцерогенов служит их способность к метаболическому превращению в сильные электрофильные реагенты, активно взаимодействующие с нуклеофильными центрами генетического аппарата клетки. Такое взаимодействие, вероятно, является решающим в процессе, который обозначают термином «инициация». Это первичное повреждение клетки, приводящее к ее трансформации, по-видимому, необратимо, но не всегда бывает достаточным для возникновения О. Обычно для его реализации в видимую О. необходимо еще по крайней мере одно повторное воздействие на клетку («промоция») либо того же канцерогена, либо другого фактора, обладающего промоторным действием. Т.о., в процессе образования О. принимают участие три класса агентов: полные канцерогены, канцерогены-инициаторы и промоторы. Последние могут сами по себе и не обладать канцерогенным действием.
Кроме химических канцерогенов окружающей среды существуют и так называемые эндогенные канцерогены, этиологическая роль которых в возникновении О. связана не только с их собственными канцерогенными свойствами, но в определенной мере зависит от ряда условий и факторов: гормонального статуса (особенно ярко это проявляется в отношении половой принадлежности больных и О., регулируемых половыми гормонами), пола, возраста, наследственной предрасположенности. Одним из наиболее изученных эндогенных канцерогенов являются ароматические производные аминокислоты триптофана, вызывающие рак мочевого пузыря. В результате исследований и клинических наблюдений отмечено нарушение обмена триптофана у больных раком желудка, молочной железы, лейкозами, меланомой. Установлено, что индольные метаболиты триптофана у лабораторных животных могут вызывать развитие ряда доброкачественных и злокачественных О. Эндогенные канцерогены образуются также при некоторых наследственных нарушениях метаболизма триптофана и при длительном применении некоторых препаратов, например эстрогенных. Канцерогенным действием обладает продукт наследственно обусловленного нарушения обмена другой аминокислоты — тирозина — П-оксифенилмолочная кислота.
Из физических факторов абсолютным канцерогенным действием обладает ионизирующее излучение, однако более слабым, чем химические канцерогены. Тем не менее значение ионизирующего излучения как канцерогенного фактора постоянно возрастает в связи с тем, что человек все чаще подвергается действию ионизирующего излучения от самых разнообразных источников, начиная от используемых в медицине и кончая возникшими в результате аварий на атомных электростанциях.
Биологическими агентами, способными индуцировать опухолевый рост, являются вирусы. По химическому составу генома все они разделяются на две большие группы: содержащие в своем составе ДНК и содержащие РНК. Последние кроме генома, представленного РНК, включают особый фермент — РНК-зависимую ДНК-полимеразу, или обратную транскриптазу, в связи с чем получили название «ретровирусы». С помощью методов молекулярной биологической инженерии в составе ретровирусов был обнаружен специальный ген, который предопределяет способность вируса трансформировать клетки in vitro. Он был назван онкогеном. Позже было показано, что онкогены, имеющие клеточное происхождение, включены в ДНК клеток в виде определенных последовательностей (участков) нуклеотидов. Неактивные (репрессированные) онкогены клеток были названы протоонкогенами и стали обозначаться как с-опс-гены в отличие от вирусных v-опс-генов.
Онкогены, так же как и все части генома клетки, регулируют (кодируют) синтез определенных белков, в результате чего в соответствующих структурах клетки образуются трансформирующие белки (онкобелки), которые вызывают кардинальное изменение фенотипа клетки и появление у нее новых неопластических свойств.
Множество вариантов и форм злокачественных О. широкий спектр факторов, рассматриваемых как причины возникновения этих О., свидетельствуют о разнообразии путей их патогенетической реализации. Благодаря многочисленным исследованиям была сформулирована концепция онкогена и установлено, что на уровне клетки опухолевая трансформация начинает закладываться в основном наследственном субстрате — ДНК., т. о., многочисленные и разнообразные этиологические факторы опухолевого роста как бы попадают, по выражению И.В. Давыдовского, на «единое поле патогенеза», т.е. проходят через общий критический пункт — наследственный аппарат клетки.
Важная роль в решении проблем канцерогенеза принадлежит цитогенетике — разделу общей генетики, изучающему кариотип (число хромосом и строение хромосомного набора) клеток различных видов. Применение различных методов окраски хромосом позволило установить ряд изменений кариотипа при различных опухолях (в т.ч. при лейкозах) человека и животных. Примером может служить транслокация фрагментов 9-й и 22-й хромосомы у больных с хроническим миелолейкозом, 4-й и 11-й хромосомы — у больных с одним из вариантов острого лимфобластного лейкоза, 8-й и 14-й хромосомы — у больных с лимфомой Беркитта. Выявлены характерные хромосомные аберрации при некоторых видах ретинобластомы и нефробластомы у детей. Использование приемов молекулярной биологии в цитогенетичес-ких исследованиях позволило выделить из генома отдельные онкогены с целью изучения их функции в составе генетического аппарата. Так, с помощью методов соматической гибридизации клеток можно определить участок хромосомы (обычно он располагается в области ее разрыва), в котором локализован тот или иной онкоген.
Опухолевой трансформации подвержены клетки, находящиеся на ранних стадиях развития, — стволовые клетки или клетки-предшественники; зрелые (дифференцированные) клетки опухолевой трансформации не претерпевают. Это объясняется тем, что клетки эмбриональных тканей, а также камбиальные клеточные элементы, обладающие высокой пролиферативной активностью, отличаются нестабильностью генома и поэтому с большей легкостью могут быть трансформированы при соответствующей индукции и даже спонтанно. В результате трансформации выделяется новый клеточный фенотип, который и дает начало опухолевому зачатку.
|