Системний аналіз медичних наукових досліджень в динаміці патологічних процесів

Аннотация

Марценюк В.П., Лісничук Н.Є., Баранюк І.О. Системний аналіз медичних наукових досліджень  в динаміці патологічних процесів. У даній роботі сформульовано алгоритм системного аналізу з метою вивчення причин та особливостей динаміки розвитку і перебігу захворювання. З усієї множини альтернатив наукових напрямків систезовано напрямок, що базується на вивченні загального патологічного процессу з точки зору теорії динамічних систем.

Вступ

У даній роботі мова піде про евристичний етап системного аналізу при розв’язуванні задач медичної науки. Системний аналіз виник у відповідь на вимоги практики, що поставила нас перед потребою вивчати і проектувати складні системи, керувати ними в умовах неповноти інформації, обмеженості ресурсів, дефіциту часу. По сьогоднішній день тривають дискусії, чи можна вважати системний аналіз наукою, мистецтвом або «технологічним ремеслом». Особливо гостро дискутується застосування системного аналізу до проблем, пов’язаних із «соціотехнічними», «соціальними» системами, тобто систе-мами, в яких вирішальну роль відіграють люди [1]. При розв’язуванні таких задач істотними є не лише питання побудови і використання моделей, не лише евристичні пошуки розв’язків слабоструктурованих, не повністю формалізованих задач, але й суто психологічні аспекти людських взаємовідносин, що ще більше «відділяє» системний аналіз від «чистих наук», як, наприклад, фізика та математика [2].

У роботі [2] запропоновано та обґрунтовано опорну схему алгоритму постановки задач прикладного системного дослідження реальної проблеми. Застосуємо її до розв’язання проблеми розробки алгоритму вивчення динаміки захворювання людини.

Алгоритм прикладного системного аналізу

Первинна постановка проблеми. Під захворюванням мають на увазі порушення нормальної життєдіяльності організму, спричинене функціональними і (або) морфологічними змінами [3]. Виникнення захворювань пов’язане із впливом на організм шкідливих факторів зовнішнього середовища (фізичних, хімічних, біологічних, соціальних), а також з його генетичними дефектами та ін.

Вивчення причин виникнення захворювань і механізмів їх розвитку (з метою керування ними), а також вивчення характеру зворотніх реакцій організму на лікувальні впливи і складає основну задачу медичної науки.

Лікування захворювання здійснюється трьома  основними методами: медикаментозним (або фармакологічним), оперативним (або хірургічним), природним (або біофізичним).

Така множинність методів лікування, а також неповнота інформації щодо причин та механізмів перебігу захворювання становлять проблему, яку повинен розв’язати алгоритм системного аналізу.

Особливі складності пов’язані з означенням поняття «хвороба», оскільки в це поняття повинні включатися лише такі ознаки хвороби, що характерні для довільних її форм. При цьому клінічна картина різних хвороб і значимість їх для людини і суспільства дуже варіабельні [3].

Крім того, слід зазначити, що біологічні системи (які слід враховувати при вивченні захворювання) відносяться до складних систем керування, в яких досить часто складно відділити об’єкт керування від самого регулятора.

Задання моделей.

Змістовна модель патологічного процесу на клітинному рівні представлена в роботах [4-6]. Здійснивши її декомпозицію, на першому рівні отримуємо фрагменти:

– причина захворювання;
– стан реактивності імунної системи;
– особливості структурної та функціональної організації систем організму.

Фрагмент «причина захворювання» є неелементарним, але в нашій моделі він визнаний експертами як кінцевий, оскільки не піддається подальшому розкладу. У різних моделях [4, 5] причина захворювання визначається як наявністю в чужорідних тілах (віруси, бактерії) власних видозмінених клітин (ракові клітини), так і відсутністю певних клітинних структур (втрата субпопуляції Т-хелперів при СНІДі). Математичні моделі для опису чинників захворювання – логістичного типу або динаміка Гомперца [7].

Фрагмент «стан реактивності імунної системи» є неелементарним(узагальнена модель імунітету представлена в [4]). У результаті його спрощеної декомпозиції, як це зроблено в [4], приходимо до елементарних фрагментів:

– антитіла;
– плазматичні клітини.

Для опису імунної системи використовується модель Г.І. Марчука [4], представлена системою нелінійних диференціальних рівнянь із запізненням.

Особливості структурної та функціональної організації систем організму суттєво впливають на динаміку захворювання. Його слід враховувати і при проведенні лікування. У результаті декомпозиції на першому рівні отримуємо:

– ступінь ушкодженості органа (системи, організму);
– токсичність лікування.

Фрагмент «ступінь ушкодженості органу» – кінцевий. У роботі [4] він визначається відсотковим показником, що залежить від об’єму «збудника» захворювання.

Токсичність лікування визначається рядом показників функціонування органів та систем. На клітинному рівні це може бути: активність NK, активність макрофагів, стан кісткової тканини та ін. Для задання моделей тут запропоноване використання інтегро-диференціальних моделей з пам’яттю [7].

Ідентифікація параметрів моделей.

Із заданням моделей тісно пов’язані задачі ідентифікації параметрів рівнянь. Як зазначалося вище, для різних фрагментів системи захворювання використано моделі популяційної динаміки, які доволі часто є нелінійними, а параметри, що потрібно ідентифікувати, є елементами Гільбертового простору. Алгоритми розв’язування такого роду  задач апостеріорного оцінювання показані в [7, 8].

Визначення конфігуратора.

Для опису піддослідної системи патологічного процесу використано мову динамічних систем.

Моделі, що використовуються, належать до класу рівнянь популяційної динаміки. На різних етапах системного аналізу слід буде застосувати апарат якісної теорії динамічних систем.

До складу конфігуратора слід також віднести мову медичної науки, принаймні для формулювання біологічних наслідків (як це зроблено в [4]), які повинні бути доступні медикам. Для клініцистів результати системного аналізу слід було б подавати у вигляді нормативних актів, затверджених МОЗ (інформаційні листи, рекомендації та ін.).

У роботі [9] представлено один із програмних стандартів, в якому можлива публікація результатів системного аналізу патологічного процесу.

Визначення причетних сторін.

Отримані результати системного аналізу захворювання можуть стосуватися спеціалістів медичної і біологічної кібернетики, медиків-теоретиків, спеціалістів клінічної медицини.

Визначення інтересів.

Спеціалісти медичної і біологічної кібернетики зацікавлені у впровадженні методів теорії автоматів, теорії алгоритмів, загальної теорії систем, теорії складних систем керування і теорії автоматичного регулювання й керування у вивченні причин і механізмів захворювання.

Медики-теоретики бажали б вивчати життєдіяльність цілісного організму та окремих його частин клітин, органів, функціональних систем в умовах захворювання.

Клініцисти прагнуть отримати ефективні способи лікування хвороби разом з їх обґрунтуванням.

Визначення проблематики.

Найвідповідальнішим етапом системного аналізу, що є його вхідним пунктом, є формулювання проблематики. При цьому потрібно виявити всіх, кого зачіплять можливі зміни на основі результатів системного аналізу, і сформулювати випливаючі з цих змін їх проблеми на усіх мовах конфігуратора [2]. Отримана множина проблем і є проблематикою.

Так спеціалістів у галузі медичної і біологічної кібернетики стосуватимуться проблеми, що випливають з появою нових математичних моделей і задач їх якісного аналізу – це вимагає подальшого розвитку математичного апарату нескінченновимірних систем популяційної динаміки. Технічна реалізація отриманих результатів вимагає розробки програмного забезпечення з новими доступними інтерфейсами для користувачів – нефахівців в галузі динамічних систем.

Для медиків-теоретиків виникають проблеми, пов’язані з обґрунтуванням отриманих біологічних наслідків з точки зору медичної науки (фізіології, патології та ін.).

Для медиків-клініцистів це проблеми формулювання отриманих чисельних алгоритмів в термінах методик лікування, а також проблеми модифікації алгоритмів з урахуванням множинних патологій, ускладнень в ході лікування та ін.

Виявлення цілей.

Враховуючи висловлені в [2] зауваження щодо встановлення цілей (множинність, вірне ранжування, зміна з часом та ін.), приходимо до наступної сукупності цілей у вивченні динаміки розвитку патологічного процесу:

1. Вивчити причину захворювання (поведінка чужорідних тіл або власних генетично деформованих клітин).
2. Вивчити механізми розвитку і перебігу захворювання.
3. Вивчити зворотню реакцію організму на пошкодження.
4. Визначити зворотню реакцію організму після проведеного лікування.
5. Запропонувати оптимальні схеми лікування.

Породження альтернатив.

На цьому етапі сформуємо такі альтернативи – шляхи розв’язування проблеми (тобто досягнення цілей).

1. Патологічна анатомія та гістологія, задачами якої є:
– вивчити морфологічні зміни органів, тканин і клітин при хворобах, а також процеси відновлення;
– з’ясувати причини, механізми і динаміку цих змін;
– співставити морфологічні зміни з результатами клінічних, біохімічних і патофізіологічних досліджень.

При цьому об’єктом дослідження є матеріал, отриманий при розтині померлих від хвороб, органи і тканини, видалені під час оперативних втручань і висічені з діагностичною метою, а також матеріал, взятий від лабораторних тварин, що піддавалися різним впливам в умовах експерименту [10].

2. Патологічна фізіологія, задачами якої є:
– вивчити загальні закономірності функціонального характеру на рівні клітини, органів, систем і організму в цілому, що визначають виникнення та хід хвороби;
– вивчити механізми резистентності, передхвороби, одужання та наслідку хвороби.

Основний метод дослідження патологічної фізіології – експеримент на тваринах. Експерименти на тваринах суттєво доповнюються дослідженнями патофізіологічних закономірностей в умовах клініки (клінічна патофізіологія) з використанням нешкідливих методів досліджень функцій органів та систем (телеелектрофізіологічні, рентгенологічні, радіографічні, біохімічні, імунологічні та ін.), різноманітних функціональних проб [11].

3. Клінічна біохімія (лабораторно-клінічна діагностика), задачами якої є:
– вивчити біохімічні процеси (на рівні молекулярних реакцій) в організмі людини при патологічних станах і при лікувальних впливах;
– розробити методи виявлення цих змін з метою діагностики та прогнозу захворювань;
– розробити раціональні прийоми активного впливу за допомогою різних хімічних сполук на перебіг біохімічних реакцій в організмі для лікування або запобігання тих або інших патологічних станів.

Об’єктом дослідження є експериментальні патологічні стани, що моделюються на різних лабораторних тваринах (але не на людині), які досліджуються методами, вже апробованими в області молекулярної біології та загальної біохімії [12]; вивчити порушення молекулярних реакцій.

4. Медична мікробіологія та вірусологія, задачами якої є:
– вивчити патогенні для людини мікроорганізми;
– вивчити захисні реакції організму, що виникають у відповідь на дію мікроорганізмів, що здатні викликати захворювання.

Медична мікробіологія використовує біологічні методи (виділення чистих культур), методи генетики мікроорганізмів, мікроскопії, біохімії, молекулярної біології, біофізики залежно від задач і цілей дослідження [13].

5. Експериментальна медицина (експериментальна нозологія), задачами якої є:
– відтворити окремі симптоми або синдроми хвороби людини у тварин з метою з’ясування основних закономірностей патогенезу захворювання людини;
– відтворити на тваринах різні патологічні процеси і стани з метою випробування нових лікарських препаратів і вивчення при цьому механізмів одужання.

Об’єктами досліджень є лабораторні тварини, що піддаються патологічній дії.

6.Фізичне моделювання, задачею якого є:
– вивчити патологічні процеси на основі моделей, що є їх фізичними аналогами.

7. Математичне моделювання, задачею якого є:
– вивчити хвороби на основі математичних моделей, що є їх формалізованими описами.

При цьому велика увага повинна приділятися патологічному процесу як закономірно виникаючій в організмі послідовності реакцій на ушкоджуючу дію патогенного фактора. По суті, кожна хвороба складається з деякої сукупності патологічних процесів (однак хвороба не є просто сумою патологічнихпроцесів) [3].

Визначення критеріїв.

 Ґрунтуючись на положенні [2] про «критерій як кількісну модель якісних цілей», запропоновано наступний перелік:
а) загальні вимоги, що пов’язані з якістю виконання оптимальною системою своїх функцій та її реалізованістю:
– функціональність, тобто придатність альтернативи для досягнення поставленої цілі. У контексті даної роботи альтернатива функціональна, якщо вона забезпечує адекватну ідентифікацію патологічного процесу і відображує динаміку його розвитку;
– помилка класифікації. Припускається, що існує незалежний експерт, який визначає розходження прийнятої альтернативи з достовірною відповіддю;
– множинність патологічних процесів, на які може бути розповсюджена альтернатива вивчення;
– логічна складність. Часто більш достовірні альтернативи бувають і більш складними;
б) специфічні вимоги, що випливають з їх використання для синтезу та адаптації оптимальних схем лікування:
– здатність розробки схем лікування для переводу захворювання у стан ремісії;
– здатність розробки схем лікування з максимальним продовженням життя, при цьому гарантуючи його якість;
– здатність розробки схем лікування з мінімальною токсичністю, із збереженням клітинних циклів;
– здатність розробки схем лікування із збереженням біологічного віку людини.

Агрегування критеріїв.

Пропонується ввести поняття інтегрального критерія якості методу вивчення захворювання. Для якісної оцінки інтегрального критерію можна запропонувати метод зведення багатокритеріальної задачі до однокритеріальної [2].

Побудова ідеальної системи.

На основі вибору з безлічі альтернатив з врахуванням інтегрального критерію якості приходимо до такої послідовності питань щодо вивчення причин та механізмів розвитку патологічного процессу.

1. Умови існування та єдиності розв’язків у рівняннях узагальненої моделі динаміки Гомперца, інтегро-диференціальних моделях з пам’яттю.
2. Ідентифікація параметрів у моделях патологічних процесів.
3. Умови класифікації форм перебігу захворювання на основі апарату теорії стійкості.
4. Постановка та розв’язування задач керування з фазовими обмеженнями для встановлення оптимальних методик лікування. Задачі прийняття рішень в умовах невизначеності.
5. Біфуркації та періодичні розв’язки в моделях захворювання. Умови виникнення хронічної форми захворювання.

Висновки

Отже, в роботі сформульовано алгоритм системного аналізу з метою вивчення причин та особливостей динаміки розвитку і перебігу захворювання. З усієї множини альтернатив наукових напрямків синтезовано напрямок, що опирається на вивчення загального патологічного процесу з точки зору теорії динамічних систем. Дослідження проводилися в результаті виконання НДР «Структурно-функціональне обґрунтування магнітолазерного впливу для профілактики і корекції уражень товстої кишки» (№ держреєстрації 0101U001312) при фінансовій підтримці МОЗ України.

Література

1. Моделювання та аналіз глобальних біосферних процесів / О.Г. Наконечний, О.М. Трофимчук, І.В. Трофімова, Д.І. Черній. – К. : ВПЦ «Київський університет», 2002. – 93 с.
2. Перегудов Ф.И., Тарасенко Ф.П. Введение в системный анализ. - М. : Высшая школа, 1989. – 367 с.
3. Адо А.Д. Рассуждение о природе болезни // Вестн. АМН СССР. – 1972. – № 3.
4. Марчук Г.И. Математические модели в иммунологии. - М. : Наука, Главная редакция физико-математической литературы, 1980. – 264 с.
5. Марценюк В.П., Ладика Р.Б., Ковальчук О.Я. Підхід до задачі вибору схеми хіміотерапії // Вісник Харківського університету. Серія Математика, прикладна математика і механіка. – 2003. – Т. 582. – Вип. 52. – С. 71–80.
6. Марценюк В.П. О задаче выбора схемы химиотерапии с точки зрения теории управления // Проблемы управления и информатики. – 2003. – № 2. – С. 134–145.
7. Marzeniuk V.P. Qualitative analysis of human cells dynamics: stability, periodicity, bifurcations, control problems // Advances in Mathematics researches. – 2003. – Vol. 5.
8. Наконечный А.Г., Марценюк В.П.// Таврический вестник информатики и математики. – 2003. –№ 2.
9. Марценюк В.П., Сверстюк А.С. Про модель медико-біологічної публікації: XML-технологія // Штучний інтелект. – 2003. – № 4. – С. 4–14.
10. Автандилов Г.Г. Введение в количественную патологическую морфологию. – М., 1980.
11. Патологическая физиология / Под ред. А.Д. Адо и Л.М. Ишимовой – М., 1980.
12. Губський Ю.І. Біологічна хімія. - Тернопіль: Укрмедкнига, 2000. – 508 с.
13. Ситник І.О., Климнюк С.І., Творко М.С. Мікробіологія, вірусологія, імунологія. - Тернопіль: Укрмедкнига, 1998. – 392 с.
14. Марценюк В.П., Кравець Н.О. Медична інформатика. Методи системного аналізу. – Тернопіль : Укрмедкнига, 2002. – 177 с.