Дисбактериоз кишечника

А.И.Парфенов*, Г.А.Осипов**, П.О.Богомолов*

Центральный НИИ гастроэнтерологии, **Научный центр сердечно-сосудистой хирургии, академическая группа акад. РАМН Ю.Ф.Исакова, Москва

 В кишечнике человека находится 500 видов микробов, общее количество которых достигает 1014, что на порядок выше общей численности клеточного состава человеческого организма. Нормальная микробная флора является одним из барьеров на пути бактерий, попадающих в кишечник [Г]. Она стимулирует иммунную защиту, увеличивает секрецию IgA в просвет кишки. Кишечные палочки, энтерококки, бифидобактерии и ацидофильные палочки обладают выраженными антагонистическими свойствами и способны подавлять рост патогенных микроорганизмов. Нарушение состава микробной флоры приводит к снижению сопротивляемости организма кишечным инфекциям.
   При утилизации микробами неперевариваемых углеводов (клетчатки) образуются короткоцепочечные жирные кислоты. Они обеспечивают клетки кишки энергоносителями и, следовательно, улучшают трофику слизистой оболочки. Недостаточное количество клетчатки в диете ведет к снижению синтеза короткоцепочечных жирных кислот. В результате возникают дистрофические изменения покровного эпителия и повышается проницаемость кишечного барьера по отношению к антигенам пищевого и микробного происхождения [2, 3].
   Под влиянием микробных ферментов в дистальных отделах подвздошной кишки происходит деконъюгация желчных кислот и преобразование первичных желчных кислот во вторичные желчные кислоты. В физиологических условиях от 80 до 95% желчных кислот реабсорби-руется. Остальные выделяются с фекалиями в виде бактериальных метаболитов. Последние способствуют нормальному формированию каловых масс: тормозят всасывание воды и тем самым препятствуют излишней дегидратации кала. Избыточное бактериальное обсеменение тонкой кишки ведет к преждевременной деконъю-гации желчных кислот и секреторной диарее [4].
   Таким образом, функционально-морфологическое состояние кишечника в значительной мере зависит от состава его микрофлоры.
   Часть микроорганизмов благодаря адгезивным свойствам плотно связана с внутренней поверхностью кишечника, общая площадь которого составляет около 200 м ². Другая часть сосредоточена в просвете кишечника. Количество микроорганизмов увеличивается в дисталыюм направлении, и в толстой кишке в 1 г кала содержится 10¹¹ бактерий, что составляет 30% сухого остатка кишечного содержимого [5].
   В содержимом тощей кишки здоровых людей может находиться до 10⁵ бактерий в 1 мл кишечного содержимого. Среди них основную массу составляют стрептококки, стафилококки, молочпо-кислые палочки, другие грамположительные аэробные бактерии и грибы. В дисталыюм отделе подвздошной кишки количество микробов увеличивается до 10⁷-10⁸ , в первую очередь за счет энтерококков, кишечной палочки, бактероидов и анаэробных бактерий [1].
   Микробный состав фекалий чрезвычайно изменчивый, не отражает многообразную картину кишечного микробиоценоза и не дает возможности получить оперативную информацию о составе микроорганизмов в кишечнике. На практике для диагностики дисбактериоза приходится довольствоваться сведениями всего лишь о 15-20 видах микробов, содержащихся в кале. Обычно исследуют количество бифидобактерии, лактобацилл, энтеробактерий, кишечных палочек, протея, энтерококка, золотистого стафилококка, синегнойной палочки и кандид. Степень тяжести дисбактериоза определяется степенью снижения бифидобактерии и других об-лигатных микроорганизмов и повышения числа условно-патогенных видов.

Новые подходы к диагностике дисбактериоза
    В настоящее время альтернативу бактериологическим исследованиям составляют химические методы дифференциации микроорганизмов и, в частности, газовая хроматография (ГХ) в сочетании с масс-спектро-метрией (ГХ-МС) [6]. Метод ГХ-МС основан на определении компонентов бактериальных клеток, появляющихся в результате их естественного отмирания или атаки компонентов иммунной системы. В качестве маркеров используют минорные липидные компоненты мембран микробов. По их содержанию и количеству можно в течение нескольких часов определить до 170 видов аэробных и анаэробных бактерий и грибов в различных биологических средах.
   В таблице представлена численность микроорганизмов в биоптатах тощей, подвздошной и ободочной кишок здоровых людей, установленная с помощью метода ГС-МС [5].
   Из представленных данных видно, что концентрация пристеночной микрофлоры тощей кишки составляет 10¹¹ кл/г, что на 6 порядков выше, чем в ее полости. Плотность заселения стенки кишечника в дисталыюм направлении меняется мало: в подвздошной кишке она в 2 раза меньше, а в толстой в 1,5 раза больше, чем в тощей. Пристеночная микрофлора оказывается существенно более концентрированной, чем просветная. В ободочной кишке концентрация микробов по порядку величины соответствует таковой в ее содержимом, а их видовой состав - известным представлениям о компонентах кишечной микрофлоры.
   Почти 50% биомассы пристеночной микрофлоры составляют актиномицеты, занимающие, как известно, промежуточное положение между бактериями и грибами. Около 25% микробной флоры представлено аэробными кокками (стафилококки, стрептококки, энтерококки и коринеформные бактерии). Число бифидо- и лактобацилл колеблется в пределах от 20 до 30%. Другие анаэробы (пептострептококки, бактероиды, клостри-дии, пропионобактерии) составляет около 10% в тонкой и до 20% в толстой кишке. На долю энтеробактерий приходится 1% от суммарной микрофлоры слизистой оболочки.
   В толстой кишке концентрация микробов по порядку величины соответствует таковой в ее содержимом. До 90-95% микробов толстой кишки составляют анаэробы (бифидобактерии и бактероиды) и только 5-10% всех бактерий составляет строгая аэробная и факультативная флора (молочно-кислые и кишечные палочки, энтерококки, стафилококки, грибы, протей).

   Исследование микрофлоры кишечника с помощью метода ГХ-МС у больных синдромом раздраженного кишечника выявило у них существенные отличия по сравнению со здоровыми людьми. Они заключались в значительном увеличении численности в слизистой оболочке тонкой кишки бактерий рода Eubacterium (более чем в 30 раз), альфа-стрептококков (до 25 раз), энтерококков (до 10 раз), кандид (до 15 раз) и появлении в измеримых количествах маркера грамотрицательных бактерий рода Acinetobacter. У нескольких больных отмечены существенно высокие концентрации вирусов герпеса. Но более массовым явлением выглядит уменьшение численности по крайней мере тринадцати других таксопов микроорганизмов, а именно снижение количества большинства анаэробов (пептострептококки, пропионобактерии, клостридии, фузобактерии, Васteroicles ureolyticum), актиномицетов, клебсиелл, других членов семейства Enterobacteriaceae и Н. pylori. Фиксировалось уменьшение их численности в 2 - 30 раз у разных пациентов. Все перечисленные микроорганизмы являются естественными обитателями кишечника, поэтому выявленные изменения их состава свидетельствуют о дисбактериозе [5].
   Дисбактериоз не является самостоятельным заболеванием. Его появлению способствуют нарушения кишечного пищеварения, моторики, местного иммунитета, а также антибиотики, антациды и другие лекарственные средства, применяемые в гастроэнтерологии. Поэтому прежде всего надо установить болезнь, вызвавшую дисбактериоз, а не пытаться стабилизировать состав микрофлоры кала, основываясь только на его бактериологическом анализе [4].
   Особенностей клинического течения заболевания у больных с различными вариантами дисбактериоза по данным бактериологических анализов кала в большинстве случаев установить не удается. Поэтому оценка клинической значимости дисоиотических изменений должна основываться прежде всего па клинических проявлениях заболевания кишечника, а не только на результатах исследования микрофлоры кала.

Диарея, ассоциированной с применением антибиотиков
У больных, получающих антибактериальную терапию, иногда развивается острая диарея. При лечении клиндамицином, линкомицином, ампициллином и пе-фалоспоринами частота диареи колеблется в пределах 2.6-26% [7]. Причиной ее является дисбактериоз: снижение количества микробов, чувствительных к антибиотику, и появление резистентных штаммов, отсутствующих у человека в норме. Наиболее известным представителем подобных микроорганизмов является патогенный штамм Cldiffictie. Но причиной диареи, ассоциированной с антибиотиками, могут быть и другие микробы, способные усиливать секрецию ионов и воды или повреждать стенку кишки.
   При изучении слизистой оболочки толстой кишки у больных с диареей, ассоциированной с антибиотиками, чаще всего морфологические изменения отсутствуют. В более тяжелых случаях при эндоскопическом исследовании выявляют три типа изменений: 1) катаральное воспаление (отек и гиперемия) слизистой оболочки; 2) эрозивно-геморрагическое поражение; 3) псевдо-мембранозное поражение.
   Эндоскопическая картина псевдомембранозного колита характеризуется наличием бляшковидных, лентовидных и сплошных "мембран", мягких, но плотно спаянных со слизистой оболочкой. Изменения наиболее выражены в дистальных отделах ободочной и прямой кишок. Слизистая оболочка отечна, но не изъязвлена. При гистологическом исследовании обнаруживают субэпителиальный отек с круглоклеточной инфильтрацией собственной пластинки, капиллярные стазы с выходом эритроцитов за пределы сосудов. На стадии образования псевдомембран под поверхностным эпителием слизистой оболочки образуются экссудативные инфильтраты. Эпителиальный слой приподнимается и местами отсутствует: оголенные места слизистой оболочки прикрыты лишь слущенным эпителием. В поздних стадиях болезни эти участки могут занимать большие сегменты кишки.

Лечение дисбактериоза
   Традиционное лечение дисбактериоза предполагает устранение избыточного бактериального обсеменения тонкой кишки, восстановление нормальной микробной флоры, улучшение кишечного пищеварения и всасывания. восстановление нарушенной моторики кишечника и повышение реактивности организма [8].
   Антибактериальные препараты применяют для подавления избыточного роста микробной флоры в тонкой кишке. Обычно назначают антибиотики из группы тетрациклипов, пенициллинов, цсфалоспори-ны, хинолоны и метронидазол.
   Антибиотики назначают внугрь в обычных дозах в течение 7-10 дней.
   При заболеваниях, сопровождающихся дисбактерио-зом толстой кишки, лучше выбирать препараты, которые оказывают минимальное влияние на симбионтную микробную флору и подавляют рост протея, стафилококков, дрожжевых грибов и других агрессивных штаммов микробов. К ним относятся антисептики: интет-рикс, нифуроксазид, нитроксолин, фуразолидон и др. При тяжелых формах стафилококкового дисбактериоза применяют антибиотики: офлоксацип, пипемидовую кислоту, мстронидазол. а также ко-трнмоксазол, нали-диксовую кислочу. Антибактериальные препараты назначают в течение 10-14 дней. В случае появления в кале или кишечном соке грибов показано применение пистатипа или леворнна.
   У всех больных с диареей, ассоциированной с антибиотиками, протекающей с интоксикацией и лейкоцитозом, следует связывать причину острой диареи с СУ.
   В этом случае срочно делают посев кала на Сl.difficile. и назначают вапкомпцин по 125 мг внутрь 4 раза в сутки; при необходимости доза может быть увеличена до 500 мг 4 раза в день. Лечение продолжают в течение 7- 10 сут. Эффективен также метронидазол в дозе 500 мг внутрь 2 раза в сутки, бацитрацин по 25 000 ME внутрь 4 раза в сутки. Бацнтрацин почти не всасывается, в связи с чем в толстой кишке можно создать более высокую концентрацию препарата. При обезвоживании применяют адекватную ипфузионную терапию для коррекции водно-электролитного баланса. Для связывания токсина Cl. Difficile используют холестирамин.
   Бактериальные препараты (пре- и пробиоти ки) можно назначать без предварительной антибактериальной терапии или после нее. Применяют бифидум-бактсрин, бификол. лактобактерин, бактисубтил, эпте-рол, линекс, бифиформ.
   Линекс выпускают в капсулах, покрытых кишечнора-створимой оболочкой. В 1 капсуле линскса содержатся в количестве 1,2x10⁷ . Препарат назначают по 2 капсулы 5 раза в сутки. Курс лечения длится 1-2 мес.
   Возможен еще один способ устранения дисбактериоза - воздействие на патогенную микробную флору продуктами метаболизма нормальных микроорганизмов. К таким препаратам относится хилак форте, представляющий собой стерильный концентрат продуктов обмена веществ нормальной микрофлоры кишечника: молочную кислот}', лактозу, аминокислоты и жирные кислоты. Эти вещества способствуют восстановлению биологической среды в кишечнике, необходимой для существования нормальной микрофлоры, и подавляют рост патогенных бактерий. Возможно, продукты метаболизма улучшают трофику и функцию эпителиоцитов и колоноцитов. Один мл препарата соответствует биосинтетическим активным веществам 100 миллиардов нормальных микроорганизмов. Хилак форте назначают по 60 капсул 3 раза в день на срок до 4 нед в сочетании с препаратами антибактериального действия или после их применения.
   Больным с нарушенным полостным пищеварением назначают панкреатические ферменты. С целью улучшения функции всасывания назначают эссенциале, так же как применяют лоперамид и тримебутин.
   Для повышения реактивности организма ослабленным больным целесообразно применять тактивин, ти-малин, тимоген, иммунал, иммунофан и другие имму-ностимулирующие средства. Курс лечения должен продолжаться в среднем 4 нед. Одновременно назначают витамины.
   Изложенная выше традиционная концепция лечения дисбактериоза уязвима для критики. Во-первых, не только антибиотики, но и кишечные антисептики в той или иной мере подавляют не только патогешгую, но и полез!гую микробную флору. Во-вторых, вызывает сомнение, что применяемые для восстановления эубноза бактериальные препараты (пре- и пробиотики) способны в рекомендуемых дозах подавлять рост патогенных видов микробов. Это предположение тем более вероятно, если учесть, что назначаемые внутрь бифидум- лак-то- и колибактерии подвергаются дезинфицирующему действию соляной кислоты в желудке, а оставшиеся жизнеспособные штаммы должны преодолеть иммунную защит}' тонкой кишки и антагонистическое влияние ее собственной микрофлоры. Поэтому должны быть пересмотрены как дозы пробиотиков, так и способы доставки их в толстую кишку. Появились сообщения о возможности лечения острой диареи, ассоциированной с антибактериальной терапией и Cl. difficile большим количеством нормальной фекальной микрофлоры путем введения ее в слепую кишку с помощью коло-носкопа или специального зонда [10J.
   Первичная профилактика дисбактериоза пред ставляет очень сложную задачу. Ее решение связано с общими профилактическими проблемами: улучшением экологии, рациональным питанием, улучшением благосостояния и прочими многочисленными факторами внешней и внутренней среды.
   Вторичная профилактика предполагает рацио налыюе применение антибиотиков и других медикаментов, нарушающих эубиоз, своевременное и оптимальное лечение болезней органов пищеварения, сопровождающихся нарушением микробиоценоза.