Цель

Проанализировать патофизиологические механизмы и клинические проявления разрывов атеросклеротических бляшек (АБ) коронарных артерий (КА); обсудить методы выявления таких бляшек и способы стабилизации их структуры.

Источники информации

База данных MEDLINE — поиск статей на английском языке, опубликованных с 1966 по 1998 г., по ключевым словам “атеросклеротическая бляшка”, “реваскуляризация миокарда” и “стабилизация структуры атеросклеротических бляшек”; библиографические ссылки в выявленных статьях.

Отбор исследований

Экспериментальные и клинические исследования, а также обзорные статьи, посвященные изучению АБ КА.

Основные результаты

Разрыв АБ — наиболее распространенная причина развития острых нарушений коронарного кровообращения. Такие АБ редко вызывают выраженный стеноз КА; как правило, они содержат много липидов и имеют тонкую фиброзную пластинку (покрышку), которая обычно инфильтрирована воспалительными клетками. Разрыв АБ часто происходит на фоне умеренного стеноза КА. И ему способствуют механические воздействия; некоторые факторы могут стать непосредственной причиной разрушения АБ. Наиболее важное последствие разрыва АБ — образование тромба. В настоящее время не существует надежных методов выявления АБ, склонных к разрыву. Несмотря на то что при лечении гипохолестеринемическими препаратами просвет КА увеличивается незначительно, наблюдающееся при этом снижение частоты осложнений ишемической болезни сердца (ИБС) позволяет предположить, что подобные препараты стабилизируют структуру АБ. Коронарное шунтирование (КШ) и коронарная ангиопластика (КАП) не влияют на механизм развития атеросклероза и поэтому не снижают риск разрыва АБ.

Выводы

При изучении биологических особенностей атеросклеротических бляшек было введено понятие “бляшка, склонная к разрыву”. Выявление и стабилизация структуры таких бляшек — важное новое направление в терапии коронарного атеросклероза. В дальнейшем эффективность интенсивного лечения, направленного на стабилизацию структуры бляшек, следует сравнить с эффективностью операций реваскуляризации миокарда при ишемической болезни сердца.

Еще в 1926 г. R.L. Benson [1] установил, что тромбоз КА развивается вследствие разрыва внутренней оболочки сосуда и контакта липидов мембран с кровью. В 1966 г. P. Constantinides [2] первым убедительно доказал, что разрыв АБ — непосредственная причина тромбоза. Автор проанализировал результаты 17 случаев тромбоза КА (по данным аутопсии) и пришел к выводу, что образование тромба вызвано повреждением фиброзной пластинки АБ. Позднее M.J. Davies et al. [3—7] провели серию исследований и установили важное значение разрыва АБ и последующего тромбоза в развитии инфаркта миокарда (ИМ), нестабильной стенокардии и внезапной смерти от ИБС.

В 1980 г. M.A. DeWood et al. [8] провели исследование, в котором с помощью ангиографии было показано, что причиной острого ИМ в большинстве случаев служит окклюзия КА тромбами. Кроме того, тромбоз играет важную роль в патогенезе нестабиль ной стенокардии [9]. Ранее считали, что причиной ИМ обычно бывает окклюзия КА в месте ее наибольшего сужения. После того как было установлено, что наиболее частой причиной развития ИМ служит тромбоз КА, был разработан и внедрен в практику новый метод лечения — тромболизис. В 1986 г. B.G. Brown et al. [10] с помощью количественной оценки результатов ангиографии установили, что выраженность остаточного стеноза после тромболизиса в среднем составляет всего лишь 56%. В 1988 г. W.C. Little et al. [11] обследовали 42 больных, которым провели коронарную ангиографию до острого ИМ и в течение месяца после него. Исследователи обнаружили, что в большинстве случаев ИМ развивается в результате окклюзии КА при небольшом стенозе (менее 50% просвета сосуда по данным ангиографии). По выраженности стеноза нельзя было судить о локализации последующей острой окклюзии КА. В том же году J.A. Ambrose et al. [12] подтвердили, что ИМ часто развивается в участке миокарда, кровоснабжаемом умеренно стенозированными артериями.

Результаты указанных исследований позволили выдвинуть гипотезу о разрыве АБ. При этом АБ обычно не вызывают значительного сужения просвета сосуда, но могут стать причиной острого нарушения коронарного кровообращения (нестабильная стенокардия, ИМ, внезапная смерть). Выявление таких АБ и стабилизация их структуры — важная задача, которую кардиологи должны решить в ближайшие годы. В данном обзоре основное внимание уделено патофизиологии АБ КА, склонных к разрыву, и клиническому значению исследований, посвященных изучению таких АБ.

Методы

В базе данных MEDLINE проведен поиск статей на английском языке, опубликованных с 1966 по 1998 г., по ключевым словам “атеросклеротическая бляшка”, “реваскуляризация миокарда” и “стабилизация структуры атеросклеротических бляшек”. Из 3462 отобранных статей 202 содержали результаты экспериментальных и клинических исследований, а также данные обзоров, посвященных коронарному атеросклерозу. В обзор включали исследования на человеке и на животных, в которых изучались патогенез и терапия атеросклероза. Использовали также библиографические ссылки в отобранных статьях. В рандомизированных испытаниях, посвященных оценке эффективности лекарственной терапии и хирургической реваскуляризации миокарда (КАП и операции КШ), а также в многоцентровых рандомизиро ванных испытаниях, в которых сравнивалась эффективность традиционной тактики (ангиография и хирургическая реваскуляризация миокарда) и более консервативных методов ведения больных с острыми нарушениями коронарного кровообращения, в качестве основного клинического исхода рассматри вался несмертельный ИМ.

Адрес для корреспонденции: Drs. Kullo, Edwards, and Schwartz: Mayo Clinic, 200 First Street SW, Rochester, MN 55905, USA.

Причины и механизмы склонности атеросклеротических бляшек к разрыву

Наиболее частая причина тромбоза КА — разрыв фиброзной пластинки, покрывающей АБ. Однако до 25% случаев тромбоза могут быть обусловлены поверхностной эрозией АБ [13]. АБ, склонные к разрывам, содержат много липидов и имеют тонкую фиброзную пластинку, в то время как размеры и состав АБ, в которых образуются эрозии, варьируют [14]. Эрозия АБ обычно сопровождается развитием воспаления, которое может играть важную роль в патогенезе дальнейшего повреждения эндотелия [15]. Однако A. Farb et al. [16] показали, что эрозии и последующий тромбоз могут возникать в АБ, имеющих в своем составе большое количество протеогликанов и гладкомышечных клеток и мало липидов. В данном обзоре основное внимание уделено разрывам АБ, обусловленным свойствами самой АБ, механическими воздействиями и внешними факторами.

Особенности атеросклеротических бляшек, склонных к разрыву

Склонные к разрыву АБ имеют характерную структуру, а также особенности клеточного и молекулярного строения (см. рисунок; табл. 1). Риск разрыва АБ увеличивается при большом скоплении липидов и тонкой фиброзной пластинке [17, 18]. S.D. Gertz и W.C. Roberts [19] изучали липидный состав АБ из 17 артерий (по данным аутопсии), окклюзия которых привела к развитию ИМ. При этом было отмечено, что в 39 поврежденных АБ содержалось гораздо больше липидов, чем в 229 АБ с неповрежденной поверхностью. Важное значение имеет и состав липидов: эфиры холестерина (ХС) размягчают АБ, в то время как кристаллический ХС стабилизи рует ее структуру [17].

На склонность к разрыву указывает инфильтра ция АБ воспалительными клетками. По данным одного исследования [15], в месте разрыва внутренней оболочки или эрозии КА, тромбированной АБ, имеется воспалительный инфильтрат, независимо от структуры АБ. Развитию воспалительного процесса в АБ способствует наличие липопротеинов (особенно окисленных), микроорганизмов или аутоантигенов (например, белков теплового шока) [20]. Проникновение в АБ активированных макрофагов и Т-лимфоцитов, которые вырабатывают цитокины и белки, растворяющие матрикс, приводит к ослаблению ее соединительнотканной основы. Гладкомышечные клетки могут частично нейтрализовать эти эффекты, вырабатывая матрикс, коллаген и металлопро теиназы — ингибиторы ферментов, растворяющих матрикс [20].

На молекулярном уровне важную роль в патогенезе разрыва АБ играют металлопротеиназы и некоторые цитокины. Матриксные металлопротеиназы — группа протеолитических ферментов, разрушающих различные компоненты внеклеточного матрикса. В АБ эти ферменты секретируются макрофагами с пенистой цитоплазмой, активированными Т-лимфоцитами и гладкомышечными клетками под действием различных цитокинов (интерферон g, фактор некроза опухолей, интерлейкин-1 и колониестимулирующий фактор макрофагов) [20]. G.K. Hansson et al. [21] показали, что в АБ человека присутствуют активированные Т-лимфоциты, продуцирующие интерферон g. Последний ингибирует пролиферацию гладкомышечных клеток и синтез коллагена и, следовательно, может способствовать разрыву АБ.

Механические воздействия, способствующие разрыву атеросклеротических бляшек

Важную роль в разрыве АБ могут играть механические воздействия [22, 23]. Неправильная форма АБ и наличие скопления липидов становятся причиной неравномерного растяжения стенок артерии, которое в некоторых местах может достигать критической величины [24]. Чем тоньше фиброзная пластинка АБ, тем хуже она выдерживает длительное или повышенное механическое воздействие. P.D. Richardson et al. [24] с помощью компьютерного моделирования показали, что наиболее частой причиной разрыва АБ (по данным аутопсии) служит механичес кое воздействие по периферии АБ с эксцентрически расположенным скоплением липидов. G.C. Cheng et al. [25] изучали распределение нагрузки на разорвавшиеся АБ и подтвердили, что в большинстве (58%) случаев фиброзная пластинка разрывается в том месте, где рассчитанная периферическая нагрузка была максимальной.

Таблица 1. Особенности атеросклеротических бляшек, склонных к разрыву

Внезапное повышение нагрузки на стенку сосуда может стать непосредственной причиной разрыва АБ. Кроме того, периодическое растяжение, сжатие и изгиб стенок сосудов, обусловленные работой сердца, способствуют усилению нагрузки на КА [26]. Это в свою очередь может привести к истончению фиброзной пластинки и спонтанному разрыву АБ [23].

Внешние факторы, способствующие разрыву атеросклеротических бляшек

Разрыв АБ бывает как спонтанным, так и обусловленным действием некоторых факторов. Половина больных, перенесших ИМ, сообщают, что ему предшествовало какое-либо внешнее воздействие, чаще всего — эмоциональная или физическая нагрузка [27]. Внезапное увеличение активности симпатической нервной системы с повышением АД, частоты и силы сердечных сокращений и коронарного кровотока может привести к разрыву АБ [28]. Было выдвинуто предположение, что спазм КА приводит к сдавлению липидной массы в центре АБ, ее разрыву и попаданию липидов в просвет сосуда [29]. В некоторых случаях гиперкоагуляция и снижение фибринолитической активности крови становятся непосредственной причиной тромбоза КА с последующим развитием симптомов ишемии миокарда [30, 31].

Последствия и клиническое значение разрыва атеросклеротических бляшек

Разрыв АБ, как правило, приводит к тромбозу. Факторы, влияющие на выраженность тромбоза и его клинические исходы, представлены на рисунке. Тромбоз КА может проявляться нестабильной стенокардией, ИМ или внезапной смертью, особенно в отсутствие достаточного коллатерального кровотока. Однако при незначительном разрыве АБ, высокой скорости коронарного кровотока и высокой активности фибринолитической системы выраженность тромбоза может быть минимальной. В таких случаях разрыв АБ может не проявляться клинически. Примерно у 8% больных с коронарным атеросклерозом, умерших от внесердечных причин (например, в результате несчастного случая), на аутопсии обнаруживают небольшие свежие разрывы АБ [32]. При сахарном диабете или артериальной гипертонии частота выявления таких разрывов увеличивается до 22% [32]. У некоторых больных, умерших от ИБС, обнаруживают разрывы нескольких АБ, однако в каждом случае один из тромбов был крупнее остальных и предположительно служил причиной смерти [6]. Возможно, что разрывы АБ происходят чаще, чем предполагалось ранее, так как у многих больных клинические проявления отсутствуют. Бессимптомный тромбоз в месте разрыва АБ может играть важную роль в ее росте и приводить к развитию таких осложнений, как хроническая стабильная стенокардия [33].

Рисунок - Особенности атеросклеротических бляшек, склонных к разрыву, и его последствия.

Выявление атеросклеротических бляшек, склонных к разрыву

Коронарная ангиография позволяет получить изображение просвета сосуда, но недостаточно информативна в отношении патологических изменений сосудистой стенки [34]. Этот метод непригоден для оценки истинной выраженности атеросклероза, так как не позволяет выявить АБ, не выступающие в просвет сосуда [35]. Результаты ангиографии могут оставаться в пределах нормы даже при наличии крупных АБ. Разрыв такой АБ и развитие клинических проявлений может происходить в отсутствие стеноза или при незначительном сужении просвета сосуда. Сейчас активно разрабатываются методы выявления АБ, склонных к разрыву. Те методы, которые в настоящее время применяют в клинической практике, обсуждаются ниже; некоторые из новых эксперимен тальных методов представлены в табл. 2.

Внутрисосудистое ультразвуковое исследование

Применение внутрисосудистого ультразвукового исследования (УЗИ) расширило наши знания об атеросклерозе, позволив выявить обширные атеросклеротические изменения артерий, в которых при ангиографии патологические изменения не определялись. Внутрисосудистое УЗИ позволяет оценить просвет сосуда, получить изображение поперечного сечения АБ, а также определить некоторые ее характерные особенности (такие как выраженность фиброзных изменений и наличие кальцификатов) [40]. Возможна также визуализация скоплений липидов и крупных очагов некроза. В 1995 г. P.J. de Feyter et al. [41] провели оценку патологических изменений в КА у больных со стабильной и нестабильной стенокардией с помощью ангиографии, внутрисосудистого УЗИ и ангиоскопии. Оказалось, что датчик с частотой излучения 30 МГц не позволяет выявить склонность АБ к разрыву. Усовершенствование методики, возможно, обеспечит получение более точных данных о количестве липидов в составе АБ и толщине ее фиброзной пластинки, что позволит оценивать стабильность структуры таких АБ.

Компьютерная томография

Степень кальцификации КА, определяемая при компьютерной томографии, коррелирует с распространенностью атеросклеротических изменений в этих артериях, особенно у больных старше 50 лет [42]. Чем более выражена кальцификация, тем выше частота клинических проявлений ИБС [43]. Однако связь между кальцификацией артерии и разрывом АБ остается неясной. Некоторые авторы предполагают, что отложение кальция в АБ стабилизирует ее структуру [25]; другие утверждают, что кальцификация мелких и средних АБ может способствовать их разрыву из-за наличия в АБ тканей с разными физическими характеристиками [44]. Независимо от того, какая гипотеза окажется верной, кальцификация КА, определяемая при компьютерной томографии, служит показателем распространенности атеросклеротических изменений и косвенно позволяет судить о наличии богатых липидами АБ, склонных к разрыву.

Ангиоскопия

Чрескожная коронарная ангиоскопия позволяет непосредственно визуализировать просвет сосуда и оценить состояние поверхности АБ. Основная область применения ангиоскопии — оценка состояния просвета сосуда до и после вмешательства [45]. P.J. de Feyter et al. [41] с помощью ангиоскопии показали, что разрыв АБ и тромбоз наблюдаются у 17% больных со стабильной стенокардией и у 68% — с нестабильной стенокардией. АБ определялись как гомогенные участки желтого цвета, легко отличимые от нормальной белой стенки сосуда. В обеих группах больных желтые АБ обнаруживали примерно с одинаковой частотой (у ²/₃ больных). Коронарная ангиоскопия не позволяет достоверно выявлять АБ с высоким содержанием липидов, имеющие тонкую фиброзную пластинку.

Магнитно-резонансная томография

Магнитно-резонансную томографию (МРТ) применяли для визуализации АБ (включая фиброзную пластинку, скопление липидов и даже повреждение АБ) у кроликов [46]. Повторные обследования позволяют оценить прогрессирование и обратное развитие атеросклеротических изменений. J.F. Toussaint et al. [47] с помощью МРТ получили изображение АБ сонных артерий у 6 больных, которым требовалась эндартерэктомия. Затем изучалась гистологическая структура удаленных сегментов артерий. При сравнении результатов, полученных in vivo при МРТ и in vitro при гистологическом исследовании, было показано, что МРТ позволяет визуализировать скопление липидов и фиброзную пластинку АБ, участки кальцификации, неизмененные среднюю и наружную оболочки артерий, а также кровоизлияния в АБ и свежие тромбы. Возможно, МРТ окажется пригодной для изучения прогрессирования атеросклероза, разрывов АБ и стабилизации их структуры у человека. Однако при МРТ КА возникают технические трудности, связанные с деятельно стью сердца.

Стабилизация структуры атеросклеротических бляшек, склонных к разрывам

При использовании некоторых лекарственных препаратов структура АБ может стабилизироваться (табл. 3). Показано, что применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента уменьшает частоту развития ИМ у больных с нарушением функции левого желудочка [52, 53], а применение b-блокаторов — число рецидивов ИМ [55]. Предполагает ся, что стабилизирующий эффект дают также антиоксиданты [50] и антибиотики [57, 58]. В табл. 3 не включены антикоагулянты, поскольку они не стабилизируют структуру АБ, а препятствуют тромбозу, который относится к важнейшим последствиям разрыва АБ.

Наиболее важная группа препаратов, оказывающих стабилизирующее действие на структуру АБ, — гипохолестеринемические средства. Недавние испытания ингибиторов 3-гидрокси-3-метилглутарил-ко энзим А-редуктазы (статинов) показали, что у некоторых больных снижение уровня ХС липопротеи нов низкой плотности (ЛПНП) в сыворотке приводит к уменьшению риска смерти и развития острых нарушений коронарного кровообращения [59—61]. Небольшое увеличение просвета сосудов, наблюдающееся при улучшении липидного профиля крови, вряд ли может рассматриваться как основной механизм восстановления кровотока и уменьшения частоты развития сердечно-сосудистых осложнений [62]. Для объяснения действия указанных препаратов было выдвинуто несколько предположений, включая стабилизацию структуры АБ, улучшение функции эндотелия, а также антикоагулянтное и фибринолити ческое действие. Последние три механизма, вероятно, обусловливают первоначальный благоприятный эффект статинов; позднее положительную роль начинает играть стабилизирующее влияние препаратов на состав и размеры АБ [63]. Перечисленные механизмы стабилизации структуры АБ обсуждаются ниже. Вероятно, эффективность статинов в большинстве случаев (но не всегда) обусловлена улучшением липидного профиля крови [64].

Механизмы стабилизации структуры атеросклеротических бляшек

В настоящее время достаточно четко определены механизмы стабилизации структуры АБ при улучшении липидного профиля крови. В основе этих механизмов, вероятно, лежат изменения, происходящие на биохимическом, клеточном и органном уровне. У приматов с атеросклерозом, обусловленным повышенным содержанием жиров в рационе, количество липидов в АБ начинало уменьшаться через 6 мес после нормализации уровня ХС в сыворотке; через 2 года оно снижалось на 60% [65, 66]. Повышение концентрации коллагена, наблюдающееся при снижении содержания липидов, может способствовать увеличению механической прочности АБ [67, 68]. Уменьшение содержания липидов происходило преимущественно за счет снижения содержания эфиров ХС, размягчающих АБ. При этом содержание кристалли ческого ХС увеличивалось [68]. H.M. Loree et al. [17] с помощью специальной модели показали, что плотность АБ зависит от концентрации в ней кристаллов моногидрата ХС. Относительное повышение содержания моногидрата ХС при улучшении липидного профиля крови может способствовать стабилизации структуры АБ.

Воспаление сопровождается усиленной выработкой тканевого тромбопластина и матриксных металлопротеиназ в АБ, что повышает вероятность ее разрыва и риск тромбоза [20]. Важный механизм стабилизации АБ, посредством которого снижение уровня ХС может способствовать профилактике разрывов АБ на клеточном уровне, заключается в уменьшении в них содержания воспалительных клеток и активированных макрофагов. В экспериментах на животных показано, что снижение уровня ХС в сыворотке приводит к уменьшению количества воспалительных клеток в АБ [65, 69—71]. У приматов с атеросклерозом, вызванным повышенным содержанием жиров в рационе, нормализация уровня ХС в сыворотке через 6 мес приводила к исчезновению богатых липидами макрофагов с пенистой цитоплазмой. В исследовании M. Shiomi et al. [69] улучшение липидного профиля крови снижало содержание макрофагов в АБ у кроликов линии WHHL. На молекулярном уровне улучшение липидного профиля крови способствует уменьшению активности матриксных металлопротеиназ в АБ у кроликов с гиперхолестеринемией [71], что также способствует стабилизации структуры АБ.

Улучшение функции эндотелия

Гиперхолестеринемия вызывает нарушение функции эндотелия и повышенную реактивность эпикардиальных КА [72, 73]. При этом страдает и микроциркуляторное русло. Так, в одном исследовании было показано, что у больных с гиперхолестеринемией функциональный резерв коронарного кровотока снижается даже в отсутствие явного стеноза КА [74].

Результаты ряда исследований свидетельству ют, что применение статинов, снижающих уровень ХС в крови, улучшает функцию эндотелия в эпикардиальных КА у больных с ИБС [75, 76] или гиперхолестеринемией [77]. Кроме того, в нескольких исследованиях показано благоприятное влияние снижения уровня ХС в плазме на коронарное микроциркуляторное русло. При этом наблюдалось восстановление нарушенной перфузии миокарда, выявленной с помощью сцинтиграфии с таллием или позитронно-эмиссионной томографии [78—81].

В трех недавно проведенных исследованиях продемонстрировано, что улучшение функции эндотелия эпикардиальных КА и коронарной микроциркуляции при лечении статинами позволяет объяснить противоишемический эффект этих препаратов. T.C. Andrews et al. [82] обнаружили, что снижение уровня ХС в крови при лечении статинами приводит к уменьшению выраженности ишемии миокарда. В испытании участвовали 40 больных с ИБС, уровнем общего ХС от 4,94 до 8,46 ммоль/л (от 190 до 330 мг%) и по крайней мере одним эпизодом снижения сегмента ST (по данным амбулаторного мониторинга ЭКГ) рандомизированно разделили на 2 группы. Больным назначали I ступень гипохолестеринемической диеты, разработанной Американской ассоциацией кардиологов, в сочетании с плацебо или ловастатином. Через 4—6 мес лечения в группе ловастатина отмечался более низкий средний уровень общего ХС и ХС ЛПНП и значительное уменьшение числа эпизодов снижения сегмента ST по сравнению с группой плацебо. Отсутствие эпизодов снижения сегмента ST отмечалось у 13 (65%) из 20 больных в группе ловастатина и лишь у 2 (10%) из 20 больных в группе плацебо. В другом рандомизированном плацебо-контролируемом испытании мужчины с ИБС и уровнем ХС от 4 до 8 ммоль/л (от 155 до 310 мг%) получали правастатин в течение 2 лет. По данным амбулаторного мониторинга ЭКГ, у больных из группы правастатина отмечалось уменьшение числа приступов ишемии миокарда [83]. M. de Divitiis et al. [84] показали, что у больных со стабильной стенокарди ей и незначительной или умеренной гиперхоле стеринемией, получавших симвастатин в течение 12 нед, наблюдалось значительное снижение выраженности ишемии миокарда при физической нагрузке по сравнению с больными, получавшими плацебо.

Таким образом, улучшение функции эндотелия на фоне применения статинов может способствовать нормализации местной регуляции тонуса КА и уменьшить выраженность симптомов ишемии. Отмеченное в крупных испытаниях увеличение выживаемости больных в течение 2 лет после начала лечения статинами, возможно, объясняется благоприятным влиянием на функцию эндотелия эпикардиальных КА и микроциркуляцию, предшествующим макроскопическим изменениям в сосудах [64].

Снижение тромбообразования и активация фибринолиза

Гиперхолестеринемия сопровождается повышением агрегации тромбоцитов, которое зависит от влияния нескольких факторов, таких как перекисное окисление липидов, повышенная продукция тромбоксана, повреждение мембраны тромбоцитов и выход кальция в цитоплазму [85]. У больных с ИБС и гиперхолестеринемией агрегация тромбоцитов была значительно повышена по сравнению с больными, имеющими нормальный уровень ХС в крови. Однако через 2—3 мес лечения правастатином у больных с гиперхолестеринеми ей этот показатель снижался [86]. Было показано, что статины уменьшают агрегацию тромбоцитов, обусловленную действием аденозиндифосфата [87], продукцию тромбоксана B₂ [88] и уровень кальция в цитоплазме тромбоцитов [89].

Помимо угнетения агрегации тромбоцитов, статины могут уменьшать выработку тканевого тромбопластина в АБ, снижать вязкость и повышать фибринолитическую активность крови. Флувастатин и симвастатин уменьшают выработку тканевого тромбопластина в культуре макрофагов человека [90]. У больных с гиперхолестеринемией, принимавших правастатин, отмечено снижение вязкости крови [91]. Правастатин может уменьшать продукцию ингибитора активатора плазминогена I типа в эндотелии и таким образом повышать фибринолитическую активность крови [92].

Перспективные методы лечения

По мере того как углубляется наше понимание молекулярных механизмов склонности АБ к разрыву и происходит прогресс в области генетики, появляется возможность использовать генную терапию для стабилизации структуры АБ. Возможные методы лечения включают повышение экспрессии тканевых ингибиторов матриксных металлопротеиназ; уменьшение выработки молекул, способствующих развитию воспаления, таких как ядерный фактор kВ, путем блокирования соответствующих м-РНК; повышение экспрессии синтазы окиси азота [93, 94] или простациклинсинте тазы [95] для улучшения функции эндотелия и свертывающей системы крови. Тканевый тромбопластин способствует усилению тромбообразова ния после разрыва АБ, поэтому повышение продукции его ингибитора может уменьшить выраженность тромбоза и вероятность развития клинически выраженных нарушений коронарного кровообращения. Развитию указанных методов лечения препятствует отсутствие соответствующей экспериментальной модели.

Должна ли стабилизация структуры атеросклеротических бляшек стать основной целью при лечении ишемической болезни сердца?

В течение многих лет тактику лечения ИБС определяли на основании оценки выраженности стеноза по данным коронарной ангиографии. Предполага лось, что прогрессирование стеноза ведет к полной окклюзии артерии и развитию ИМ. Многим больным с выраженным стенозом (по данным коронарной ангиографии) проводили операцию реваскуля ризации — баллонную КАП или КШ. Однако полученные ранее и имеющиеся данные свидетельствуют о том, что несмотря на уменьшение выраженно сти симптомов ИБС, реваскуляризация миокарда не предотвращает развитие ИМ.

В 70-е годы и в начале 80-х годов было проведено три крупных рандомизированных испытания, посвященных сравнению эффективности КШ и лекарственной терапии ИБС [96—98]. В испытания включались в основном мужчины моложе 65 лет со стабильной стенокардией. Ни в одном из испытаний не было получено доказательств того, что КШ снижает риск развития ИМ эффективнее, чем лекарственная терапия [99]. S. Yusuf et al. [100] провели мета-анализ 7 рандомизированных испытаний, в которых сравнивалась эффективность КШ и лекарственной терапии (включая три крупных испытания, упомянутых выше). В испытаниях участвовали 2649 больных. Статистиче ски значимых различий между двумя группами в частоте развития несмертельного ИМ в течение 5 лет не выявлено.

КАП, по-видимому, не уменьшает частоту развития ИМ у больных со стабильным течением ИБС. В одном рандомизированном испытании (Angioplasty Compared to Medicine) сравнивалась эффективность КАП и лекарственной терапии при стенокардии, обусловленной поражением одной КА [101]. Через 6 мес наблюдения смертность и частота развития ИМ в обеих группах не различались. В другом рандомизированном испытании (Medicine, Angioplasty or Surgery Study) [102] 214 больным с поражением передней нисходящей ветви левой КА проводили КШ, КАП или лекарственную терапию. Через 3 года смертность и частота развития ИМ во всех трех группах не различались. В рандомизированном испытании RITA 2 (Randomized Intervention Treatment of Angina Trial 2) [103] 1018 больных с хронической стабильной стенокардией, поражением одной или двух КА и сохраненной функцией левого желудочка были разделены на 2 группы. В одной выполняли баллонную КАП, в другой назначали лекарственное лечение. Средняя длительность наблюдения составила 2,7 года. За это время комбинированный показатель смертности и частоты развития ИМ был значитель но выше в группе КАП, чем в группе лекарственной терапии (6,3 и 3,3% соответственно; р<0,02), преимущественно за счет осложнений, связанных с КАП. Через год реваскуляризация потребовалась 14,9% больных из группы КАП и 15,4% больных из группы лекарственной терапии. Несмотря на то что в отношении устранения симптомов стенокардии и увеличения переносимости физической нагрузки КАП эффективнее лекарственной терапии, высокий риск смерти и развития ИМ, обусловленный послеопера ционными осложнениями, сводит на нет эти преимущества.

Лекарственная терапия острых нарушений коронарного кровообращения (нестабильная стенокардия, ИМ без зубца Q, ИМ с зубцом Q, леченный тромболитиками) может быть столь же эффективной, как и инвазивные методы лечения. В пяти крупных рандомизированных испытаниях больным с перечислен ными острыми нарушениями коронарного кровообращения выполняли одну из стандартных операций или назначали более консервативное лечение. В последнем случае ангиографию либо операцию реваскуляризации проводили только при развитии спонтанной или спровоцированной ишемии миокарда [104—108]. Во всех исследованиях (за исключением одного [107]) было показано, что применение инвазивных методов (ангиография и операция реваскуляризации) не уменьшает смертность и частоту развития несмертельного ИМ. В испытании VANQWISH (Veterans Affairs Non-Q-Wave Infarction Strategies in Hospital) [108] общая смертность на момент выписки из стационара, через 1 мес и через год после выписки в группе инвазивных методов была значительно выше.

Более глубокое понимание биологических закономерностей развития АБ позволяет объяснить результаты этих испытаний. Причиной острых нарушений коронарного кровообращения в большинстве случаев служит разрыв АБ в месте незначительного или умеренного сужения КА. Из-за недостаточности коллатерального кровотока возникающий в результате разрыва АБ тромбоз и окклюзия КА приводят к развитию клинических симптомов ишемии миокарда. При выраженном стенозе обычно имеется достаточно развитый коллатеральный кровоток, поэтому даже полная окклюзия КА не всегда приводит к развитию ИМ. Операции реваскуляризации направлены на устранение выраженного стеноза КА. На патогенез атеросклероза, и, следовательно, на стабильность структуры АБ эти вмешательства не влияют. Поэтому неудивительно, что после КШ или баллонной КАП развивается инфаркт в другом участке миокарда [109, 110].

Результаты исследований, свидетельствующие о замедлении прогрессирования атеросклероза или даже об обратном развитии патологических изменений в КА при улучшении липидного профиля крови, могут стать основой для развития нового подхода к лечению ИБС [62]. Крупные испытания, посвященные первичной профилактике ИБС (Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial [111] и Helsinki Heart Study [112]), продемонстрировали, что снижение уровня ХС в крови способствует снижению смертности от ИБС. Однако в этих испытаниях не было получено данных, касающихся общей смертности и побочных эффектов лекарственной терапии. Позднее были проведены важные исследова ния, посвященные оценке эффективности статинов в качестве средств первичной и вторичной профилактики ИБС. Было показано, что применение статинов значительно снижает общую смертность и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний [59—61]. Таким образом, гипохолестеринемические препараты могут оказаться более эффективным средством профилактики ИМ у больных с ИБС, чем операции реваскуляризации. Однако ни в одном из исследований не проводилось сравнение отдаленных результатов активной гипохолестеринемической терапии и операций реваскуляризации миокарда при ИБС [113].

В эпоху доказательной медицины и учета экономической целесообразности медицинских вмешательств необходимо пересмотреть оценку относительных преимуществ интенсивного лекарствен ного лечения (в том числе применение гипохолестеринемических препаратов) и операций реваскуляризации миокарда при хронических формах ИБС [114]. С этой целью было проведено открытое рандомизированное испытание, в котором сравнивали эффективность активной гипохолестерин емической терапии аторвастатином и КАП у больных с тяжелой ИБС [115]. В испытании участвовал 341 больной с уровнем ЛПНП в сыворотке более 3 ммоль/л (115 мг%), стенокардией I или II функционального класса и выраженным (>50%) сужением одной или нескольких КА. Основными критериями оценки исходов служили частота развития приступов ишемии миокарда в течение 18 мес. Сбор данных был закончен в июне 1998 г.

Резюме и выводы

В последнее десятилетие значительно углубились наши знания о биологических закономерностях развития АБ и механизмах их разрыва. Выяснены некоторые молекулярные и клеточные механизмы, определяющие склонность АБ к разрыву. Сегодня настало время использовать новые знания в клинической практике. Лечение стабильной стенокардии и профилактику осложнений, связанных с тромбозом КА, следует рассматривать отдельно. Как показали результаты недавних испытаний статинов, интенсивное лекарственное лечение может снизить необходимость в инвазивных вмешательствах у многих больных. Для более глубокого изучения патогенеза атеросклероза необходимо разработать новые методы визуализации просвета КА. Следует пересмотреть оценку относительных преимуществ интенсивного лекарственного лечения, направленного на стабилизацию структуры АБ, и операций реваскуляризации при стенокардии и других формах хронической ишемии миокарда. Дальнейшие исследования в области биологии сосудов, вероятно, будут направлены на разработку новых методов стабилизации структуры АБ, склонных к разрыву, а также на уменьшение размеров тромбов, формирующихся в случае такого разрыва. Это может способствовать уменьшению частоты развития и тяжести ИМ, нестабильной стенокардии и инсульта. Многообещающие перспективы открывают молекулярные и генетические методы лечения [116]. Крайне важна также разработка методов, позволяющих легко и достоверно обнаруживать АБ, склонные к разрыву. Фармакологические и другие консервативные методы лечения (в том числе вмешательства на молекулярном уровне) помогут стабилизировать их структуру.

Литература

1. Benson R.L. Present status of coronary artery disease. Arch Pathol Lab Med 1926;2:876—916.

2. Constantinides P. Plaque fissures in human coronary thrombosis. J Atheroscler Res 1966;6:1—17.

3. Davies M.J., Woolf N., Robertson W.B. Pathology of acute myocardial infarction with particular reference to occlusive coronary thrombi. Br Heart J 1976;38:659—64.

4. Davies M.J., Fulton W.F., Robertson W.B. The relation of coronary thrombosis to ischaemic myocardial necrosis. J Pathol 1979;127:99—110.

5. Davies M.J., Thomas T. The pathological basis and microanatomy of occlusive thrombus formation in human coronary arteries. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 1981;294:225—9.

6. Davies M.J., Thomas A. Thrombosis and acute coronary-artery lesions in sudden cardiac ischemic death. N Engl J Med 1984;310:1137—40.

7. Davies M.J., Thomas A.C. Plaque fissuring—the cause of acute myocardial infarction, sudden ischaemic death, and crescendo angina. Br Heart J 1985;53:363—73.

8. DeWood M.A., Spores J., Notske R., Mouser L.T., Burroughs R., Golden M.S., et al. Prevalence of total coronary occlusion during the early hours of transmural myocardial infarction. N Engl J Med 1980;303:897—902.

9. Ambrose J.A., Winters S.L., Stern A., Eng A., Teichholz L.E., Gorlin R., et al. Angiographic morphology and the pathogenesis of unstable angina pectoris. J Am Coll Cardiol 1985;5:609—16.

10. Brown B.G., Gallery C.A., Badger R.S., Kennedy J.W., Mathey D., Bolson E.L., et al. Incomplete lysis of thrombus in the moderate underlying atherosclerotic lesion during intracoronary infusion of streptokinase for acute myocardial infarction: quantitative angiographic observations. Circulation 1986;73:653—61.

11. Little W.C., Constantinescu M., Applegate R.J., Kutcher M.A., Burrows M.T., Kahl F.R., et al. Can coronary angiography predict the site of a subsequent myocardial infarction in patients with mild-to-moderate coronary artery disease? Circulation 1988;78:1157—66.

12. Ambrose J.A., Tannenbaum M.A., Alexopoulos D., Hjemdahl-Monsen C.E., Leavy J., Weiss M., et al. Angiographic progression of coronary artery disease and the development of myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 1988;12:56—62.

13. Davies M.J. A macro and micro view of coronary vascular insult in ischemic heart disease. Circulation 1990;82(3 Suppl):II38—46.

14. Davies M.J. Stability and instability: two faces of coronary atherosclerosis. The Paul Dudley White Lecture 1995. Circulation 1996;94:2013—20.

15. van der Wal A.C., Becker A.E., van der Loos C.M., Das P.K. Site of intimal rupture or erosion of thrombosed coronary atherosclerotic plaques is characterized by an inflammatory process irrespective of the dominant plaque morphology. Circulation 1994;89:36—44.

16. Farb A., Burke A.P., Tang A.L., Liang T.Y., Mannan P., Smialek J., et al. Coronary plaque erosion without rupture into a lipid core. A frequent cause of coronary thrombosis in sudden coronary death. Circulation 1996;93:1354—63.

17. Loree H.M., Tobias B.J., Gibson L.J., Kamm R.D., Small D.M., Lee R.T. Mechanical properties of model atherosclerotic lesion lipid pools. Arterioscler Thromb 1994;14:230—4.

18. Davies M.J., Richardson P.D., Woolf N., Katz D.R., Mann J. Risk of thrombosis in human atherosclerotic plaques: role of extracellular lipid, macrophage, and smooth muscle cell content. Br Heart J 1993;69:377—81.

19. Gertz S.D., Roberts W.C. Hemodynamic shear force in rupture of coronary arterial atherosclerotic plaques. Am J Cardiol 1990;66:1368—72.

20. Libby P. Molecular bases of the acute coronary syndromes. Circulation 1995;91:2844—50.

21. Hansson G.K., Jonasson L., Lojsthed B., Stemme S., Kocher O., Gabbiani G. Localization of T lymphocytes and macrophages in fibrous and complicated human atherosclerotic plaques. Atherosclerosis 1988;72:135—41.

22. Lee R.T., Kamm R.D. Vascular mechanics for the cardiologist. J Am Coll Cardiol 1994;23:1289—95.

23. Maclsaac A.I., Thomas J.D., Topol E.J. Toward the quiescent coronary plaque. J Am Coll Cardiol 1993;22:1228—41.

24. Richardson P.D., Davies M.J., Born G.V. Influence of plaque configuration and stress distribution on fissuring of coronary atherosclerotic plaques. Lancet 1989;2:941—4.

25. Cheng G.C., Loree H.M., Kamm R.D., Fishbein M.C., Lee R.T. Distribution of circumferential stress in ruptured and stable atherosclerotic lesions. A structural analysis with histopathological correlation. Circulation 1993;87:1179—87.

26. Stein P.D., Hamid M.S., Shivkumar K., Davis T.P., Khaja F., Henry J.W. Effects of cyclic flexion of coronary arteries on progression of atherosclerosis. Am J Cardiol 1994;73:431—7.

27. Tofler G.H., Stone P.H., Maclure M., Edelman E., Davis V.G., Robertson T., et al. Analysis of possible triggers of acute myocardial infarction (the MILIS study). Am J Cardiol 1990;66:22—7.

28. Muller J.E., Tofler G.H., Stone P.H. Circadian variation and triggers of onset of acute cardiovascular disease. Circulation 1989;79:733—43.

29. Lin C.S., Penha P.D., Zak F.G., Lin J.C. Morphodynamic interpretation of acute coronary thrombosis, with special reference to volcano-like eruption of atheromatous plaque caused by coronary artery spasm. Angiology 1988;39:535—47.

30. Tofler G.H., Brezinski D., Schafer A.I., Czeisler C.A., Rutherford J.D., Willich S.N., et al. Concurrent morning increase in platelet aggregability and the risk of myocardial infarction and sudden cardiac death. N Engl J Med 1987;316:1514—8.