ТОМ 2, СТ. 38 (сс. 163-175) // Июль, 2001 г.

"ЦИКЛ ЛЕКЦИЙ ПО ДЕТСКОЙ ОНКОЛОГИИ"

ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ У ДЕТЕЙ

Санкт-Петербург, 2001

---

Сопроводительная терапия

В лечении детей с онкологической патологией используются все три известных метода лечения опухолей. Исторически первым методом лечения опухоли был хирургический. Если удавалось радикально удалить солидную опухоль до возникновения метастазов, это спасало больным жизнь. В 50-е годы появилась возможность использовать рентгеновские лучи с лечебной целью, позже в практику радиологов вошли аппараты высокой энергии с большой проникающей способностью излучения, что позволяло более эффективно использовать лучевую терапию. Позже всех в практику онкологов вошла химиотерапия - метод высокоэффективного лечения многих опухолей у взрослых и большинства опухолей у детей. Так, например, при лечении большинства лейкемий и лимфом используется только химиотерапия, а лучевая терапия и оперативный метод используются крайне редко в эксквизитных случаях. А при лечении опухолей головного мозга - основной метод - хирургический, где главный фактор прогноза - степень радикальности операции. Хотя без адекватно проведенной лучевой терапии даже в случае тотального удаления злокачественной опухоли головного мозга трудно говорить об излечении этих больных. Без радикального удаления опухоли невозможно вылечить больного с остеогенной саркомой или с опухолью Вилмса, но нужно иметь в виду, что в лечении этих опухолей химиотерапии принадлежит второе по значимости место, и что часто дает возможность произвести радикальную операцию, максимально щадящую для организма.

Современное лечение злокачественных опухолей - это программное, протокольное лечение, разработанное на основе знаний особенностей биологического поведения опухолей, фармакодинамики и фармакокинетики различных препаратов, принципов комбинации различных терапевтических методов, их последовательности и последствий. Работа по усовершенствованию протоколов лечения идет непрерывно во всех экономически развитых странах, в различных кооперативных группах (SIOP - международное общество детских онкологов, BFM- Германия, Австрия, SFOP- общество детских онкологов Франции, POG - детская онкологическая группа и CCSG - кооперативная группа по изучению детского рака в США и другие) вследствие чего достигнуты столь впечатляющие результаты лечения большинства детей с онкологической патологией.

3.1. ХИМИОТЕРАПИЯ (ХТ).

Термин химиотерапия означает использование цитотоксических агентов, т.е. лекарств, токсичных для клеток. Химиотерапевтические средства назначаются или по одному - режим монохимиотерапии или в комбинациях - полихимиотерапия. Эти медикаменты могут использоваться как единственный метод лечения злокачественных опухолей или в сочетании с другими методами противоопухолевой терапии (хирургическим и лучевой терапией).

Назначение химиотерапии требует от врача и всего медперсонала знаний по механизму действия цитостатиков, правил их хранения и применения, а также знаний о непосредственных, отсроченных и отдаленных последствий их использования. Врач обязан информировать больного и его родителей обо всех возможных осложнениях применения того или иного цитостатика.

Расчет доз химиопрепаратов производится не на килограмм массы тела, как это принято в общей педиатрии, а на квадратный метр поверхности (м2), что для цитостатиков является более адекватным.

Клеточный цикл.

Знание нормального клеточного цикла необходимо для понимания механизма действия различных цитостатиков. Клеточный цикл состоит из 5 периодов (Рис. 3.1-1): Go- неактивная фаза отдыха клетки. Цикл начинается с периода G1 (постмитотический период), когда происходит подготовка к производству ДНК, в период S- фазы (фазы синтеза) происходит удвоение количества ДНК для того, чтобы в фазу М (митоза) образовались две дочерние клетки, идентичные родительской. G2 - премитотический период, в который происходит синтез белка и РНК.

Число опухолевых клеток, находящихся в фазе Go, может быть значительным фактором для возникновения рецидива, поскольку практически все химиотерапевтические агенты действуют только на фазы "работающей" клетки. Клетки в фазе покоя нечувствительны к ХТ. Таким образом, может формироваться первичная резистентность опухоли к ХТ. Чем более интенсивно клетки "работают", т.е. делятся, тем более они будут чувствительны к ХТ, при этом абсолютно неважно, злокачественные это клетки или нормальные.

Опухолевые клетки могут отклоняться от течения нормального клеточного цикла, делясь не на две дочерние клетки, а образуя большее количество дочерних клеток, либо формируя аномальные хромосомные наборы. Кроме того, опухолевые клетки не реагируют на влияние рост-ингибирующих факторов, которые регулируют пролиферацию нормальных клеток.

Клетки костного мозга и ЖКТ практически непрерывно пролиферируют и поэтому подвергаются отрицательным эффектам ХТ намного больше, чем другие ткани. Токсический эффект ХТ на эти две ткани - может быть, главный лимитирующий фактор переносимости ХТ.

Химиопрепараты могут быть разделены на 3 категории:
1.Препараты, действующие на определенных фазах клеточного цикла;
2.Препараты, действующие на все фазы клеточного цикла;
3.Препараты, имеющие другой механизм действия (не на уровне клеточного цикла).

Цель ХТ - разрушить все опухолевые клетки, поэтому обычно назначается комбинация препаратов с различным механизмом действия, работающих как на уровне клеточного цикла, так и вне его для достижения потенциально оптимального эффекта.

Антиметаболиты.

Эти препараты имеют сходство с естественными веществами, участвующими в репликации клеток. Их механизм действия состоит в конкуренции или блокировании естественных компонентов клеточного цикла.

Метотрексат (МТХ)
Синтез пуриновых нуклеотидов, тимидилата и аминокислот серина и метионина зависит от наличия редуцированных фолатов, или тетрагидрофолатов (FH4). Дигидрофолат редуктаза (DHFR) - фермент, ответственный за поддержание внутриклеточного FH4. Метотрексат очень сходен по структуре с фолиевой кислотой и является ингибитором DHFR. Присутствие МТХ вызывает аккумуляцию фолата в неактивной окисленной форме, что ведет к клеточной гибели. Существует ряд возможных механизмов клеточной резистентности к МТХ:
1. Амплификация DHFR-гена приводит к увеличению уровня внутриклеточного DHFR, таким образом перекрывается действие МТХ на этот фермент;
2. Специфичность (тропность) DHFR к МТХ может быть снижена путем малейших повреждений в структуре фермента;
3. Нарушение транспорта МТХ в клетку.

Назначение фолиевой кислоты (лейковорина) через 24-36 часов после инфузии МТХ обрывает действие МТХ и позволяет клеткам продолжать нормальное деление. Такая методика позволяет применять очень высокие дозы МТХ при условии адекватной "защиты" клеток. Уровень МТХ в сыворотке крови должен тщательно мониторироваться для того, чтобы регулировать дозу лейковорина. Высокие дозы МТХ используются при лечении ОЛЛ, НХЛ и имеют целью повысить проникновение МТХ через гематоэнцефалический барьер в ЦНС. При остеосаркоме использование высоких доз МТХ позволяет повысить концентрацию МТХ в ткани опухоли.

Возможные осложнения:
-мукозиты;
-диарея;
-миелосупрессия;
-гепатотоксичность;
-дерматиты;
-лейкоэнцефалопатии (особенно в сочетании с облучением);
-нефротоксичность (при высоких дозах).

5-флюороурацил -5-FU.

Это вещество требует внутриклеточного превращения в его активные компоненты: флюороуридин трифосфат (FUTR) и 5-флюородеокси-уридилат (5FdUMP). Первый встраивается в ядерную РНК, ингибирует образование РНК и подавляет ее функцию. 5FdUMP связывает фермент тимидилат-синтетазу (TS), таким образом, ингибируя образование деокситимидин трифосфата (dTTP) - обязательного предшественника ДНК. Устойчивость к нему может развиться в результате отсутствия ферментов, необходимых для активации 5-FU или вследствие амплификации TS-гена, приводящей к повышенному уровню этого фермента.
Возможные осложнения:
-мукозиты;
-диарея;
-миелосупрессия (слабая).

Цитарабин.

Цитарабин (цитозин арабинозид, Аra-C) структурно очень схож с природным цитидиновым нуклеозидом, деоксицитидином. Он метаболизируется внутри клетки до активной формы Ara-CTP, и конкурируя с деоксицитидин трифосфатом (dCTP), ингибирует ДНК-полимеразу, таким образом, препятствуя репликации ДНК. Он также включается в ДНК и подавляет транскрипцию ДНК. Механизмы развития резистентности к цитарабину включают снижение активности ферментов, повышение внутриклеточного пула dCTP и повышенную способность опухолевых клеток элиминировать Ara-CTP (Рис. 3.1-4).

Возможные осложнения:
-миелосупрессия;
-тошнота и рвота (при высоких дозах);
-энцефалопатии (при высоких дозах);
-мукозиты (редко);
-диарея (редко);

6-меркаптопурин (6-МР) и 6-Тиогуанин (6-TG).

Эти вещества имеют сходство с пуриновыми нуклеотидами гипоксантином и гуанином. После внутриклеточной активации и их превращения в "ложные" нуклеотиды, они встраиваются в ДНК, что ведет к ошибкам в репликации ДНК и развитию краевых разрывов, частота которых коррелирует со степенью токсичности препаратов. В клетках, устойчивых к 6-МР, отсутствует активирующий фермент гипоксантин-гуанин фосфорибозил трансфераза (HGPRTase). Тиопурин метилтрансфераза (ТРМТ) преобразует 6-МР в активную форму. У некоторых больных, особенно часто у мальчиков, имеется повышенный уровень ТРМТ и, следовательно, количество цитотоксических 6-ТG -нуклеотидов у них снижено. И напротив, очень низкий уровень ТРМТ будет связан с плохой переносимостью 6-МР . Аллопуринол, блокируя фермент ксантин-оксидазу, повышает токсичность 6-МР.
Возможные осложнения:
-миелосупрессия;
-гепатотоксичность.

Алкилирующие агенты.

Цитотоксичность алкилирующих агентов связана с их способностью образовывать ковалентные связи с основаниями ДНК. Точный механизм цитотоксического действия пока не установлен, но считается, что это происходит из-за разрывов связей внутри молекулы ДНК, что в конечном итоге вызывает ошибочное считывание ДНК-кода и ингибицию ДНК, РНК и подавление синтеза белка. Активность алкилирующих агентов внутри клеток может быть подавлена путем конъюгации с глютатионом (GSH). Высокое содержание GSH в ткани опухоли может быть причиной лекарственной резистентности. Другой механизм лекарственной устойчивости - быстрое восстановление повреждений ДНК, с помощью восстанавливающих ферментов.

Нитроген мустард (эмбихин) был первым цитотоксическим агентом, применявшимся в клинике. В настоящее время он редко используется у детей из-за его высокой токсичности.

Циклофосфан и его аналог ифосфамид активны против очень большого числа солидных опухолей и гематологических злокачественных процессов. Оба они действуют в организме после активизации в печени . Ифосфамид имеет меньшую миелотоксичность, чем циклофосфан, поэтому может применяться в больших дозах, Но, к сожалению, он высоко токсичен для почечных канальцев, особенно у маленьких детей. Другие, широко используемые алкилирующий агенты - хлорамбуцил, мелфалан, бусульфан.

Циклофосфан - возможные осложнения:
-миелосупрессия;
-алопеция;
-геморрагический цистит;
-кардиотоксичность (при высоких дозах);
-гонадотоксичность;
-тошнота и рвота.

Ифосфамид - возможные осложнения:
-все осложнения циклофосфана;
-нейротоксичность;
-нефротоксичность.

Нитрозомочевины.

Нитрозомочевины (CCNU и BCNU) обычно описываются в классе алкилирующих агентов, хотя они отличаются от них механизмом действия. В водном растворе эти медикаменты распадаются на два активных компонента. Первый связывает основания ДНК, а второй связывает глютатион, подавляя восстановление ДНК и взаимодействие с РНК. Эти вещества не имеют перекрестной резистентности с другими алкилирующими агентами, хотя механизм развития резистентности к ним схож с механизмами, описанными выше (в частности - повышение уровня GSH в ткани опухоли). Нитрозомочевины редко используются в педиатрической практике из-за их высокого лейкемогенного эффекта. Исключение составляют злокачественные опухоли ЦНС, где их эффективность очень высока, благодаря прекрасному проникновению через ГЭБ.

Возможные осложнения:
-миелосупрессия (отсроченная);
-интерстициальная пневмония (редко);

Препараты платины

Цис (11) платин диаминедихлорид (цисплатин) - это тетравалентное соединение тяжелого металла платины с двумя хлоридными ионами и двумя аминными группами. Цисплатин способен реагировать с ДНК, только после того, когда, хотя бы одна хлоридная лиганда замещена водой. Это происходит в среде с низкой концентрацией хлоридов (внутриклеточно или в моче). После замещения обоих ионов хлора образовавшееся соединение вступает во взаимодействие с основаниями ДНК, подобно всем алкилирующим агентам, что вызывает изменение конфигурации ДНК и подавление ее синтеза. Препараты платины не обладают перекрестной резистентностью с классическими алкилирующими агентами или с препаратами нитрозомочевины. Некоторые клеточные линии, резистентные к препаратам платины, слабо образуют перекрестные звенья с ДНК, что указывает либо на слабый захват медикамента, повреждение процесса активации или быстрое восстановление повреждений ДНК. Факторы, лимитирующие дозу цисплатина- это его токсическое действие на клубочковую фильтрацию в почках и ототоксичность (потеря высоких тонов). Пролонгированием инфузии цисплатина в течение 3-5 дней можно снизить его токсические осложнения.

Возможные осложнения:
-нефротоксичность;
-электролитные нарушения (гипомагнеземия, гипокальциемия);
-ототоксичность;
-тошнота и рвота;
-алопеция;
-миелосупрессия.

Карбоплатин (цис-диамино-1,1-циклобутандикарбоксилатоплатин 11) - аналог цисплатина, который структурно с ним схож, где ионы хлора замещены лигандами дикарбоксильных хелатов. Как было показано, этот медикамент столь же эффективен, как и цисплатин при ряде злокачественных опухолей, но значительно менее токсичен за исключением более токсичного влияния на костный мозг. Механизм его действия аналогичен действию цисплатина и отличается только по кинетике его взаимодействия с ДНК.

Возможные осложнения:
-миелосупрессия (значительнее, чем у цисплатина);
-тошнота и рвота;
-нефротоксичность (менее выраженная, чем у цисплатина).

Винкаалкалоиды

Винкристин, винбластин, виндезин- это природные продукты, полученные из растения Vinca rosea. Их механизм действия реализуется их способностью связывать тубулин. Этот белок, обнаруженный в цитоплазме всех клеток, играет важную роль в поддержание скелета клетки и образовании митотического веретена, вдоль которого хромосомы мигрируют во время митоза. Таким образом, винкаалкалоиды тормозят образование митотического веретена во время клеточного деления и блокируют клетки в метафазе митоза. Комплекс винка-тубулин является более стабильным в опухолевой ткани, чем в нормальных тканях, и он обладает некоторой избирательностью в отношении злокачественных клеток. Мутации в структуре тубулина могут приводить к повреждению связей с алкалоидами, что, в свою очередь, обусловливает лекарственную резистентность. Самый широко используемый из этой группы - винкристин с классическим режимом введения один раз в неделю. Одним из самых неприятных осложнений его является торможение кишечной перистальтики с возникновением упорных запоров вплоть до кишечной непроходимости (паралитический илеус). Стимуляция кишечной перистальтики (например, лактулозой) может предотвратить это серьезное осложнение. Другие проявления нейропатии при применении винкристина не столь опасны: выпадение сухожильных рефлексов, слабость при ходьбе, чувство "бегания мурашек" и другие парестезии. Если проявления периферической нейропатии выражены в большой степени введение препарата необходимо прекратить до купирования симптомов, которые всегда обратимы. Винбластин менее нейротоксичен, но в отличие от винкристина может вызывать миелосупрессию. Первичная резистентность к винкаалкалоидам, возможно, возникает при снижении внутриклеточной аккумуляции медикамента. Это происходит благодаря повышенному выведению препарата в результате экспрессии гена, кодирующего Р-гликопротеиновый насос в клеточной мембране.

Вообще говоря, это один из механизмов множественной лекарственной резистентности (multidrug resistance- MDR), благодаря которому опухолевые клетки устойчивы к действию различных по структуре и механизму действия препаратов, иногда и без предшествующего контакта с этими медикаментами. Например, даунорубицин, доксорубицин, этопозид, винкристин и амсакрин. Ген, кодирующий Р-гликопротеиновый насос (MDR1 ген) экспрессируется на некоторых клеточных линиях и опухолях. Существует ряд препаратов, инактивирующих MDR in vitro, как например, блокаторы кальциевых каналов (верапамил, нифедипин, перксилен) и ингибиторы кальмодулина (перфеназин и циклоспорин А). В настоящее время в ряде стран проходят клинические исследования по определению эффективности этих препаратов для преодоления резистентности in vivo.

Другие возможные осложнения винкалкалоидов;
-некрозы (при экстравазальном попадании).

Эпиподофиллотоксины.

Известны два используемых в клинике препарата этой группы - этопозид (VP-16, вепезид) и тенипозид (VM-26). Это синтетические дериваты подофиллотоксина, экстракта растения мандрагоры. Главная мишень обоих препаратов - клеточная ДНК и внутриядерный фермент топоизомераза 11. Этот фермент образует мостики через разрывы двойной нити ДНК, что делает возможным пассаж комплементарной нити. Ингибиторы топоизомеразы 11 стабилизируют компактный комплекс ДНК-белок, что блокирует нормальный процесс превращений ДНК. Устойчивость к эпиподофиллотоксинам многофакторна. Её возможные механизмы:
1. Изменение фермента под действием мутации;
2. Повышенная способность ДНК к восстановлению;
3. Сниженная аккумуляция препарата из-за повышенного выведения его из клетки.

Возможные осложнения:
-псевдоаллергические реакции с клиникой шока (падение АД, аритмии);
-миелосупрессия;
-мукозиты;
-алопеция.

Противоопухолевые антибиотики.

Эти вещества были выделены из бактерий или грибов и имеют как противоопухолевую так и антибактериальную активность. Некоторые антибиотики были синтезированы по аналогии с природными. Эта группа, поэтому, содержит вещества с различными механизмами действия.

Антрациклины.

Даунорубицин (рубомицин) и доксорубицин(адрибластин) - самые используемые антрациклины. К этой группе также относятся эпирубицин, идарубицин и митоксантрон. Эти вещества имеют характерную структуру из антрациклинового кольца и амино-сахара. Это кольцо позволяет молекулам антрациклинов самостоятельно взаимодействовать с ДНК, т.е. встраиваться в спираль ДНК. Существует несколько версий о механизме действия антрациклинов. Есть данные об их взаимодействии с топоизомеразой 11 в некоторых клеточных линиях; они также способны образовывать свободные радикалы, которые непосредственно повреждают ткани. Для их действия необходимо наличие свободного железа, в присутствии которого антрациклины осуществляют свое повреждающее действие. Механизм их токсического (главное - кардиотоксичность) действия идентичен. В большинстве случаев кумулятивная доза в 350-400мг/м2 может считаться безопасной, хотя детальные эхокардиографические исследования могут регистрировать аномалии и при более низких дозах. Пролонгирование инфузии антрациклинов способно существенно снизить риск кардиотоксичности. Механизм резистентности к антрациклинам связан с экспрессией Р-гликопротеина. Р-гликопротеин-негативные опухоли, как правило, чувствительны к ним. Повышенная нейтрализация антрациклин-индуцированных свободных радикалов глютатионовой системой также способствует устойчивости к ним.

Другие возможные осложнения:
-миелосупрессия;
-мукозиты;
-алопеция;
-диарея;
-гепатотоксичность;
-тошнота и рвота;
-некрозы (при попадании под кожу);
-аллергические реакции (у митоксантрона). Блеомицин.

Это вещество является смесью низкомолекулярных гликопептидов, полученных из грибов. Их токсичность связана со способностью связывать и разрушать ДНК. Описанная токсичность по отношению к легочной ткани (развитие фиброза) привело к менее частому использованию блеомицина у детей. Наркоз с кислородом повышает токсичность блеомицина и нужно избегать поднаркозных процедур, особенно у детей грудного возраста, при использовании блеомицина. Резистентность к блеомицину связана с быстрым восстановлением ДНК и также с действием внутриклеточных ферментов, инактивирующих блеомицин.

Другие возможные осложнения:
-лихорадка (до 39-40 градусов в течение 3-6 часов после введения);
-аллергические реакции;
-алопеция;
-гиперпигментация кожи.

Актиномицин-Д.

Это вещество состоит из двух идентичных циклических полипептидов, связанных с феноксазоновым кольцом. После включения кольцевой структуры в спираль ДНК полипептидные цепи блокируют синтез ДНК и РНК. Актиномицин-Д, как и антрациклины, могут потенцировать радиационную токсичность, поэтому при одновременном применении лучевой терапии использование этих антибиотиков должно быть исключено из схем полихимиотерапии. При применении их сразу после лучевой терапии может возникать кожная реакция ("воспоминание об облучении") в виде эритемы или десквамации кожи в местах облучения.

Другие возможные осложнения:
-некроз (при экстравазальном попадании);
-мукозиты;
-тошнота и рвота;
-миелосупрессия;
-алопеция;
-диарея.

Другие цитостатики с разными механизмами действия.

Дакарбазин (DTIC).

Антимитотическая активность этого синтетического вещества была обнаружена случайно. Он действует подобно алкилирующим агентам после метаболической активации. Дополнительно, один из его активных метаболитов подавляет включение пуриновых нуклеотидов в ДНК.

Возможные осложнения:
-тошнота и рвота;
-миелосупрессия;
-мукозиты;
-флебиты;
-гриппоподобный синдром.

Прокарбазин (натулан).

Это вещество было открыто во время поиска новых ингибиторов моноаминооксидазы. Точный его механизм действия неясен, предполагается, что он вовлекается в процесс алкализации после микросомальной метаболической активации.

Возможные осложнения:
-миелосупрессия;
-стерильность у мальчиков;
-тошнота и рвота;
-диарея (редко);
- аллергические реакции.

Амсакрин (mAMSA).

Это вещество было первым, чей механизм действия был связан с топоизомеразой. Он образует компактный комплекс с ДНК и топоизомеразой и предотвращает разрывы ДНК. Резистентность к медикаменту связана с повреждением топоизомеразы 11, которая не может более склеивать ДНК в присутствии амсакрина.

Возможные осложнения:
-миелосупрессия;
-мукозиты;
-диарея;
-флебиты.

L-аспарагиназа.

Это вещество имеет уникальный противоопухолевый механизм действия. L-аспарагин- одна из заменимых аминокислот, которая синтезируется посредством трансаминизации L-аспартатовой кислоты ферментом L-аспарагин-синтетазой. Некоторые злокачественные клетки не способны синтезировать аспарагин и получают аспарагин из других участков организма. L-аспарагиназа конвертирует аспарагин до аспартатовой кислоты и аммония, таким образом, лишая опухолевые клетки необходимого питания. Её противоопухолевый эффект связан с уменьшением циркулирующего количества L-аспарагина, тогда как резистентность к L-аспарагиназе связана с повышением активности L-аспарагин-синтетазы. Редким, но серьезным осложнением после применения L-аспарагиназы может быть панкреатит, поэтому при болях в животе необходимо контролировать уровень амилазы. Коагуляционные расстройства- тоже нередкое осложнение этого препарата, поэтому при лечении L-аспарагиназой необходимо часто контролировать систему свертывания.

Другие возможные осложнения:
-аллергические реакции (до анафилактического шока);
-тошнота и рвота;
-гепатотоксичность
-неврологические осложнения (сонливость, сомноленция).

Гидроксиуреа (Литалир).

Гидроксимочевина - аналог мочевины. Её действие основано на подавлении системы фермента рибонуклеотид редуктазы, что блокирует синтез ДНК. Это один из специфичных для S-фазы клеточного цикла цитостатик.

Возможные осложнения:
-анорексия;
-пигментация и изменения ногтей;
-мукозиты (редко).

Кортикостероиды.

Использование кортикостероидов в детской онкологии преследует многие цели: симптоматические и патогенетические при ряде патологических состояний, а также в качестве цитостатиков, особенно при злокачественных процессах гемопоэтической системы. Механизм их цитостатического действия до конца неясен, но считается, что в процессе их работы участвуют глюкокортикоидные рецепторы опухолевых клеток.

Возможные осложнения:
-боли в желудке;
-язвы желудка и 12-перстной кишки;
-синдром экзогенного гиперкортицизма (лунообразное лицо, стрии, прибавка веса);
-повышение АД;
-гипергликемия;
-остеопорозы;
-нарушение водно-минерального обмена;
-неврологические осложнения (психозы). Назначение химиотерапии.

Использование ХТ в клинических условиях должно проводиться только в специализированных отделениях обученным персоналом с соблюдением всех необходимых мер предосторожности, как для пациента, так и для персонала, непосредственно работающего с цитостатиками. Персонал должен работать в специальных помещениях, оборудованных вытяжными шкафами, в специальной защитной одежде (перчатки, маски и т.п.). Безопасность пациентов обеспечивается контролем за соблюдением всех правил назначения химиопрепаратов: необходимое обследование, предписанное конкретным терапевтическим протоколом, контроль за правильностью расчетных доз препаратов, знания о правилах разведения и способах введения различных цитостатиков.

Пример базового обследования перед началом очередного курса ХТ:
-общее состояние ребенка, температура, частота пульса, АД;
-состояние полости рта,
-рост и вес;
-полный анализ периферической крови;
-анализ мочи;
-электролиты, печеночные пробы, функциональные почечные пробы;
-рентгенография грудной клетки, УЗИ или КТ (при необходимости).

Каждый протокол имеет управляющие правила о применении того или иного цитостатика в случае отклонения показателей от нормы: когда и насколько можно задерживать введение препарата, в какой степени можно редуцировать дозы и т.д. Ребенок и его родители должны быть подготовлены к началу ХТ: им необходимо дать информацию о предполагаемом курсе лечения с указанием препаратов, пути их введения, возможных осложнениях и правилах наблюдения и ухода во время лечения (учет диуреза, уход за кожей и полостью рта, работа кишечника и т.п.)

Проведение интенсивной ХТ предполагает постановку центрального венозного катетера, что с одной стороны значительно облегчает проведение лечения, а с другой предъявляет повышенные требования к уходу за этим больным, в частности, за катетером. При проведении ХТ необходимо тщательно документировать дозу и метод введения препаратов и фиксировать все возникающие побочные реакции и осложнения. Вообще, грамотное проведение ХТ - это часто трудоемкий, занимающий много времени процесс, значение которого нельзя недооценивать.

Проведение современной ХТ возможно только в специализированных детских онкологических отделениях.

3.2. ЛУЧЕВАЯ ТЕРАПИЯ.

Характеристика ионизирующих излучений

Излучение, которое при взаимодействии с веществом приводит к появлению электрических зарядов разных знаков, называется ионизирующим. При этом происходит отрыв одного или нескольких электронов от атома. Для этого ионизирующее излучение должно иметь достаточную энергию.

Ионизирующие излучения делятся, в основном, на два класса:
-фотонное, которое представляет собой электромагнитные колебания,
-корпускулярное излучение, состоящее из частиц.

Электромагнитные колебания характеризуются длиной волны или частотой.

Корпускулярное излучение состоит из заряженных (a, b, протоны и др.) и незаряженных (нейтроны) частиц и характеризуется энергией Е.

Другими характеристиками ионизирующего излучения являются кривые ослабления и поглощения, которые зависят от его энергии. Если измерить поглощенную энергию не только вдоль оси пучка излучения, но и в плоскости, то получится карта распределения поглощенных доз. Такие карты изодозных полей являются основой для планирования лучевой терапии.

Рентгеновское излучение.

Открыто в 1895г. В.Рентгеном. Является электромагнитным, т.е. фотонным. Источником излучения является вакуумная трубка, имеющая катод и анод, на которые подается высокое напряжение. Энергия его измеряется в электрон-вольтах (эВ). 1эВ - это энергия электрона, получаемая при разнице потенциала в 1 В. Приобретенная электроном кинетическая энергия частично преобразуется в энергию рентгеновского излучения. Существует два вида излучения: со сплошным (непрерывным) спектром - тормозное и линейным (дискретным) - характеристическое излучение, обусловленное переходом электронов внутренней оболочки атомов. Энергетическим спектром можно управлять, изменяя напряжение генерирования или используя дополнительные фильтры, которые поглощают низкоэнергетические кванты, делая спектр излучения однородным.

Рентгенотерапевтические аппараты генерируют излучение 30-250 кэВ (1 кэВ = 1000 эВ).

Распределение поглощенных доз рентгеновского излучения в среде определяется двумя основными эффектами: фотоэлектрическим поглощением и комптоновским рассеиванием.

При фотоэлектрическом поглощении происходит выбивание электрона из атома, что приводит к ионизации вещества.

Комптоновский эффект заключается в том, что часть энергии кванта преобразуется в кинетическую энергию отдачи, а часть - в энергию рассеянного кванта, который может снова взаимодействовать с веществом.

Для рентгеновского излучения максимум поглощенной дозы лежит практически на поверхности, а величина дозы быстро падает с глубиной. Это препятствует использованию рентгеновского излучения для терапии глубоко расположенных опухолей.

Тормозное излучение.

Тормозное излучение образуется в результате резкого торможения ускоренных электронов мишенью в вакуумных системах специальных ускорителей (линейных или циклических). Энергия его находится в пределах от единиц до десятков МэВ (1МэВ=1000000 эВ).

При взаимодействии тормозного излучения с веществом существенную роль играет комптоновский эффект и эффект образования пар, который возникает при энергии кванта более 1,02 МэВ - удвоенной энергии покоя электрона. При этом образуются две частицы - электрон и позитрон. Позитрон взаимодействует с одним из электронов вещества и аннигилирует. Образуются два кванта с суммарной энергией 1,02 МэВ. В результате, при эффекте образования пар энергия первичных квантов преобразуется в кинетическую энергию электронов, а также в энергию аннигиляционного излучения.

Тормозное излучение обладает высокой проникающей способностью. При этом с ростом энергии излучения возрастает глубинная доза, доза на поверхности падает, а зона максимума ионизации сдвигается вглубь. В настоящее время широко используются линейные ускорители электронов (ЛУЭ) с рабочей энергией от 4 до 20 МэВ.

g-излучение.

g-излучение относится к группе электромагнитных, но от рентгеновского и тормозного отличается только механизмом происхождения. g-излучение испускается самопроизвольно и непрерывно радиоактивным веществом, энергия его фотонов всегда постоянна. g-излучение обладает значительной энергией и достаточно большой проникающей способностью, что позволяет использовать его в широкой клинической практике.

Радиоактивные источники g-излучения широко используются для контактных и дистанционным методов лучевой терапии. Излучатели для контактных (внутриполостных и внутритканевых) методов g-терапии содержат источники g-излучения, такие как Со-60 с эффективной энергией 1,25 МэВ, Cs 137 с энергией 0,661 МэВ,Ir192 с энергией 0,5 МэВ и др.

Для внутритканевой g-терапии применяются специальные иглы или проволока, содержащие радиоактивные элементы, которые внедряются в опухоль или в окружающие ее ткань.

Для внутриполостной g-терапии применяются специальные аппараты, в которых введение радиоактивных элементов осуществляется дистанционно с помощью пневматических приводов.

Для дистанционной g-терапии применяются аппараты, источником излучения в которых является, в основном, Со 60.

Электронное излучение.

Электронное излучение получают на такого же рода ускорителях, которые используются для генерации тормозного излучения. При этом пучок ускоренных электронов не направляется на мишень, а с помощью специальных приспособлений фокусируется и выводится наружу.

Проникающая способность ускоренных электронов возрастает с ростом их энергии. При этом отмечается резкое падение энергии за пределами максимального пробега электронов, что определяет существенные преимущества использования в лучевой терапии ЛУЭ с энергией электронного пучка от 5 до 25 МэВ.

Излучение тяжелых заряженных частиц.

Тяжелые заряженные частицы - альфа-частицы, протоны, дейтроны и др. получают с помощью специальных ускорителей, в которых они разгоняются до больших скоростей и приобретают энергию достаточную для использования их в лечебных целях. Однако такие ускорители очень дороги и сложны в эксплуатации, имеются они только в некоторых крупных центрах.

Нейтронное излучение.

Нейтронное излучение получают с помощью специальных ускорителей.

В результате взаимодействия быстрых нейтронов с ядрами атомов вещества образуются ядра отдачи, которые ионизируют атомы и молекулы облучаемого вещества. Степень ионизации велика из-за большой массы заряда вторичных частиц. Однако существенным недостатком установок, генерирующих нейтронное излучение, является их дороговизна и недоступность для широкого использования.

Единицы измерения ионизирующих излучений.

Активность радиоактивного вещества - характеризует количество радиоактивного вещества, единицей активности является беккерель (Бк). 1 Бк - активность источника, в котором за 1 секунду происходит 1 акт распада. 1 Бк = 1 распад/сек. Ране использовалась единица активности одного грамма радия, равная 1 кюри. 1 кюри = 3,7х1010 расп./сек. = 3,7х1010 Бк = 37 Гбк.

Экспозиционная доза излучения (Дэ) применяется для количественной характеристики фотонного излучения с энергией до 3 МэВ. Единица экспозиционной дозы - кулон на килограмм - Кл/кг - экспозиционная доза рентгеновского или g-излучения, при которой сумма электрических зарядов всех ионов одного знака, образующихся в облученном воздухе массой 1 Кг при полном использовании ионизирующей способности всех электронов, освобожденных фотонами, равна 1 кулону.

Поглощенная доза ионизирующего излучения является количественной оценкой энергии ионизирующего излучения, переданной облученному объекту. Поглощенная доза ионизирующего излучения - это поглощенная энергия ионизирующего излучения в единице массы облучаемого объекта. Единицей поглощенной дозы является Грей (Гр) - поглощенная доза излучения при которой энергия 1 Дж ионизирующего излучения передается облучаемому веществу массой 1кг. 1 Гр = 1Дж/кг.

Но эта величина не учитывает того, что при одинаковой поглощенной дозе a-излучение гораздо опаснее b- или g-излучений. Поэтому дозу излучения следует умножать на коэффициент качества (Q), отражающий способность излучения данного вида повреждать ткани организма. Пересчитанная таким образом доза называется эквивалентной дозой, которая измеряется в зивертах (Зв). Для Q = 1,1 Зв = 1Гр = 1Дж/кг.

Следует учитывать также, что одни части тела или органы более чувствительны, чем другие. Поэтому дозу облучения различных органов и тканей следует учитывать с разными коэффициентами. Суммарный эффект облучения для организма определяется эффективной эквивалентной дозой, которая также измеряется в зивертах.

Радиобиологические основы лучевой терапии.

В основе физического взаимодействия ионизирующих излучений с облучаемым объектом лежит процесс ионизации молекул. Все виды излучений, как корпускулярные, так и квантовые, вызывают ионизацию и возбуждение молекул. Поэтому качественные проявления биологического действия всех видов ионизирующих излучений однозначны. Однако различные виды излучений, используемые в одинаковых дозах, могут вызывать неодинаковые количественные изменения, т.е. обладать различной биологической эффективностью.

При взаимодействии ионизирующего излучения с органическими веществами происходят радиационно-химические изменения, обусловленные прямым и непрямым действием излучения. Под прямым действием излучения понимают вариант непосредственного изменения молекулы вещества при прохождении через нее частицы излучения. При непрямом действии молекула облучаемого вещества изменяется не за счет энергии, поглощенной от частицы, проходящей через нее, а за счет энергии, получаемой от другой молекулы.

В общем виде механизм действия ионизирующей радиации связан с возникновением свободных радикалов из образовавшихся пар ионов. Образовавшиеся свободные радикалы не имеют заряда, однако являются чрезвычайно реакционно-способными. Соединяясь между собой, а также реагируя с растворенными субстратами, свободные радикалы обусловливают первичные химические изменения. Процесс образования свободных радикалов связан с ионизацией молекул воды. В присутствии кислорода образуются продукты радиолиза, обладающие окислительными свойствами. Поэтому биологический эффект облучения усиливается за счет "кислородного эффекта".

Радиационная гибель клеток прежде всего, связана с поражением ядра ДНК, дезоксирибонуклеопротеидов и ДНК-мембранного комплекса. Облучение приводит к появлению разрывов в молекуле ДНК - одиночных, когда нарушается связь в одной из нитей молекулы ДНК, и двойных, когда разрывы образуются одновременно в двух участках молекулы. Кроме этого облучение приводит к нарушению структуры интерфазного хроматина, к подавлению синтеза ДНК-мембранного комплекса. Все эти изменения сопровождаются нарушением процессов регуляции в клетке энергетического обмена, изменением проницаемости мембран. В результате комплекса взаимодействующих повреждений наступает радиационная гибель клетки. Одним из важнейших аспектов является снижение функциональной способности потомков облученных клеток, что впоследствии приводит к проявлениям отдаленных лучевых повреждений.

Воздействие облучения на клетки не обязательно приводит их к гибели. Реакции, определяемые как физиологические или кумулятивные эффекты, проявляются в виде быстро восстанавливающихся различных нарушений обмена. К таким эффектам в первую очередь относится задержка клеточного деления.

Воздействие облучения на клетку вызывает в ней повреждения, которые могут восстанавливаться. К ним относятся сублетальные повреждения, не ведущие к гибели клетки, а облегчающие ее инактивацию при последующем лучевом воздействии, и потенциально летальные повреждения, могущие привести клетку к гибели, но при благоприятных условиях способные к репарации. Если радиационное воздействие оказалось столь значительным, что системы восстановления не обеспечивают жизнеспособность клетки, то следует гибель облученных клеток, которая происходит не сразу, а спустя определенное время после облучения.

Различные клетки обладают неодинаковой радиочувствительностью, что зависит от ряда факторов. Радиочувствительность клеток различна в зависимости от того, на какой стадии цикла находится клетка в момент облучения. Наибольшая чувствительность клеток определяется во время митоза, а в дальнейшем у различных клеток она по-разному изменяется при переходе от одной фазы к другой - снижается в стадии G1, возрастает при переходе в стадию S, падает к концу стадии S и вновь возрастает в фазе G2. Для определения радиочувствительности клеток весьма значимы условия облучения, метаболическая активность клетки, состояние систем репарации, условия, предшествующие и следующие за облучением, и ряд других факторов.

В основе использования ионизирующих излучений для лечения злокачественных опухолей лежит их повреждающее действие на клетки и ткани, приводящее их к гибели при подведении соответствующей дозы. Со времени появления лучевой терапии опухолей главные достижения в этой области связаны в основном с тем, что на опухолевый очаг подводятся более высокие дозы, чем на нормальные ткани, за счет использования различных методических приемов, направленных на максимальное облучение опухоли при минимальном облучение нормальных тканей.

Особенности лучевой терапии у детей.

При планирование лучевой терапии у детей в первую очередь приходится учитывать тот факт, что радиологу приходится иметь дело с организмом, находящимся в стадии роста и развития. При этом различные органы и ткани развиваются и растут с неодинаковой скоростью. Поэтому особое внимание следует уделять планированию лучевой терапии с целью максимального снижения радиационной нагрузки на окружающие опухолевый очаг здоровые органы и ткани, чтобы предупредить не только развитие лучевых реакций и осложнений, но и нарушения роста, и развития как всего организма, так и отдельных его органов и систем.

Вторым немаловажным условием проведения лучевой терапии у детей является иммобилизация. Для этого используются различные приспособления в виде масок, специальных подголовников, фиксирующих подушек и матрацев.

В ряде случаев, особенно у возбудимых детей, а также у детей младше 2-х лет приходится прибегать к тем или иным видам седатации.

Большое внимание приходится уделять также и психологической подготовке пациентов. Много времени занимает период адаптации детей к необычным условиям, в которых происходит предлучевая подготовка и проведение сеансов лучевой терапии.
Лучевые реакции и осложнения.

Успехи в лечении опухолей у детей в последние годы и длительный период наблюдения за влиянием лечения на рост и развитие выявили некоторые особенности.

Отдаленный эффект облучения на развитие скелетной и мышечной ткани у детей существенно отличается от таковых у взрослых и проявляется более заметно. В то же время репаративные способности некоторых органов и тканей у детей могут быть большими, чем у взрослых.

С широким применением в последние годы различных программ химиолучевого лечения, следует уделять особое внимание изучению возможного сочетанного действия химиопрепаратов и лучевой терапии, проявляющегося чаще всего в усилении эффекта. Все это следует учитывать при выборе методов лечения и планировании лучевой терапии.

Кожа.
До использования источников мегавольтной терапии лучевые реакции со стороны кожи и подкожной клетчатки существенно ограничивали возможности применения высоких доз облучения и влияли на качество последующей жизни. В последние годы с применением ЛУ удается значительно снизить нагрузки на кожу и подкожную клетчатку и реакции со стороны кожи в виде эпидермита или эритемы довольно редки, т.к. доза на кожу редко превышает 30-35 Гр. Однако не следует забывать, что некоторые химиопрепараты, используемые в сочетании с облучением могут усиливать побочные действия радиации.

Гемопоэтические ткани.
Пролиферирующие клетки костного мозга очень чувствительны к действию радиации и могут поражаться при очень незначительных дозах (0,5 Гр и меньше). Из зрелых клеток наиболее чувствительны лимфоциты, в то время как гранулоциты, тромбоциты и эритроциты довольно резистентные.
Изменения со стороны периферической крови зависят от объема костного мозга, попадающего в зону облучения. Распределение костного мозга у детей значительно отличается от взрослых. Наибольшее снижение активности костного мозга наблюдается при облучении протяженными полями при лимфогранулематозе, где дозы свыше 40 Гр могут приводить к длительным и стойким нарушением гемопоэза. Риск выраженной гематологической токсичности также возрастает при сочетании лучевой терапии с полихимиотерапией.

Селезенка.
Облучение селезенки при лимфогранулематозе или нефробластоме в дозе превышающей 40Гр приводит к гипоспленизму и может способствовать развитию таких тяжелых осложнений как пневмококковый сепсис.

Растущие кости.
Ростковые зоны костей, в особенности эпифизы, очень чувствительности к радиационному воздействию. Даже доза 10Гр может привести к значительному угнетению роста костей у маленьких детей, а доза 30-40 Гр вызывает серьезные нарушения развития скелетной системы. Некоторые химиопрепараты, такие как актиномицин Д, усиливают этот эффект.

Позвоночник.
Наибольшие изменения со стороны позвоночника, выражающиеся в угнетении его роста, наблюдаются после облучения через протяженные поля при лимфогранулематозе и опухоли Вилмса. Задержка роста может наблюдаться при дозе на позвоночник более 20Гр и зависит от возраста детей. Облучение части позвоночника (например, при опухоли Вилмса) может приводить к диспропорциональному его развитию.

Грудная клетка.
Использование мантийных полей при лимфогранулематозе или широких полей при тотальном облучении легких вызывает характерную деформацию грудной клетки (укорочение ключиц, грудного отдела позвоночника, диспропорционального развития ребер), выраженность, которой зависит от дозы облучения и возраста ребенка во время лечения.

Головки бедра.
Головки бедренных костей особенно чувствительны к поражающему действию радиации и химиопрепаратов. Асептические некрозы, природа которых до сих пор не ясна, давно известны как осложнения кортикостероидной терапии в сочетании с лучевой терапией. При облучении зон тазобедренных суставов не рекомендуется превышать дозу на головки бедер в 25 Гр, особенно у детей до 4 лет.

Длинные трубчатые кости.
При облучении трубчатых костей при саркоме Юинга наблюдается диспропорция в длине конечностей, их переломы, особенно, если в зону облучения попадают эпифизы.

Зубы.
Нарушения роста зубов отмечаются при дозах свыше 24 Гр на область челюсти.

Мягкие ткани и мышцы.
Чаше всего отмечается атрофия мускулатуры шеи при использовании высоких доз в лечении лимфогранулематоза. У детей, подвергавшихся облучению по поводу опухоли Вилмса, атрофия скелетной мускулатуры может усиливать в последующем развитие сколиоза.

Глаза.
Наиболее чувствительным к радиации является хрусталик, доза на него превышающая 10-12 Гр приводит к развитию катаракты. Сетчатка довольно резистентна к действию ионизирующего излучения, однако доза на сетчатку свыше 50Гр может привести к поздней ретинопатии, проявляющейся через 1-3 года после лечения и схожей по симптоматике с диабетической ретинопатией. Более высокие дозы могут даже вызывать окклюзию центральной артерии сетчатки с острой потерей зрения. Радиационные поражения зрительного нерва и хиазмы наблюдаются при дозе свыше 50 Гр при проведении лучевой терапии опухолей мозга.

Сердечно-сосудистая система.
При облучении средостения в дозе свыше 40Гр могут возникать радиационные поражения перикарда, миокарда, клапанов и проводящей системы сердца.

Легкие.
Изменения со стороны легких могут проявляться через 2-6 месяцев в виде острого пульмонита или через 6 и более месяцев в виде пневмосклероза и зависят от объема облучаемой легочной ткани и дозы. При тотальном облучении легких толерантной считается доза до 10 Гр, при облучении средостения доза на прилегающую легочную ткань не должна превышать 30-35 Гр. Нарушения вентиляционной функции легких могут возникать также в результате деформации грудной клетки при мантийном облучении по поводу лимфогранулематоза.

Желудочно-кишечный тракт.
Симптомы острого лучевого эзофагита при облучении шеи и средостения могут проявляться через 2-4 недели, при дозах, не превышающих 40 Гр эти симптомы купируются с применением симптоматической терапии, доза свыше 45 Гр может приводить к стриктуре пищевода. Усилению поражающего действия радиации на пищевод способствует сочетание лучевой терапии с доксорубицином. Радиационные гепатиты встречаются достаточно редко, т.к. в настоящее время доза при тотальном облучении печени не превышает 25 Гр, однако к тотальному облучению печени следует подходить очень осторожно с учетом сочетанного действия облучения и химиотерапии. Частота возникновения острых симптомов радиационного энтерита зависит от объема облучения кишечника, дозы и сочетания облучения с химиопрепаратами, в частности с актиномицином Д.

Почки.
При облучении живота превышение дозы на здоровую почку в 15 Гр может приводить к нефропатии. Применение химиопрепаратов, выводящихся через почки, может усиливать поражающий эффект радиации.

Яичники.
Эффект радиотерапии на функцию яичников зависит как от дозы облучения, так и от возраста, в котором проводилась лучевая терапия. При облучении малого таза доза на яичники свыше 20 Гр в большинстве случаев приводит к стойкой дисфункции яичников. При необходимости использования более высоких доз на область таза, в частности при лечении лимфогранулематоза, возможно, выполнение овариопексии. Яички. Большинство исследований указывают на очень высокую чувствительность яичек к радиации у взрослых. Гораздо меньше информации имеется об эффекте облучения яичек у детей. В основном это касается прямого облучения яичек при острых лейкозах, вызывающего снижение уровня тестостерона, олиго и аспермию, однако оценить изолированное влияние радиации при острых лейкозах трудно, т.к. эти больные получают интенсивную полихимиотерапию. Во всех остальных случаях при облучении области таза следует стремиться к максимально возможной защите яичек даже от рассеянного излучения с помощью специальных блоков. Молочные железы. Гипоплазия молочных желез отмечается уже при дозе 10 Гр, особенно, если в зону облучения входят ареола и сосок, и является довольно частым осложнением при облучении грудной клетки у девочек в препубертатном периоде, независимо от возраста. Эндокринная система. Гипотиреоидизм, гиперпаратиреоидизм наблюдаются при облучении шеи при дозах свыше 20Гр и требуют дальнейшей эндокринной коррекции. Облучение области гипофиза и гипоталамуса в дозах свыше 50 Гр также могут вызывать серьезные эндокринные нарушения.

Предлучевая подготовка.

Для успешного выполнения лучевой терапии необходимым условием является тщательное планирование облучения, составляемое в сотрудничестве врача-радиолога, врача предлучевой подготовки и физика-дозиметриста.

Предлучевая подготовка состоит из следующих этапов:
-подготовка анатомо-топометрической информации;
-выбор источника и условий облучения;
-практическая реализация выбранной методики лучевой терапии и моделирование процесса облучения;
-контроль качества выполнения предлучевой подготовки.

Подготовка анатомо-топометрической информации.

На этом этапе основной целью является определение локализации и объема патологического очага, его соотношения с окружающими органами и тканями, с учетом их плотности.

Самая достоверная информация для составления анатомо-топографических схем может быть получена с помощью компьютерной томографии(КТ). При отсутствии КТ возможно составление анатомо-топографических схем с помощью рентгенограмм, выполненных в двух взаимно перпендикулярных проекциях.

Непременным условием выполнения предлучевой подготовки является то, что она должна проводиться в том положении больного, в котором будет осуществляться лучевое лечение. Чаще всего - это положение больного лежа на спине. Во всех других случаях, положение больного должно быть четко описано при составлении схемы предлучевой подготовки.

Вторым условием выполнения предлучевой подготовки является фиксация больного для исключения возможности смещения отдельных частей тела или органов при выполнении предлучевой подготовки и реализации сеансов лучевой терапии. С этой целью используются различные фиксирующие приспособления: специальные маски из быстротвердеющих пластиков при облучении головы и шеи, подголовники, специальные подушки и матрацы, изготавливаемые индивидуально таким образом, что позволяют фиксировать тело больного в нужном положении для точного воспроизведения укладки при каждом сеансе облучения.

Составленные по данным КТ или рентгенограмм анатомо-топографические схемы сечения тела на уровне центра опухоли являются основой для выбора условий облучения и расчетов распределения поглощенных доз в теле больного. Для более точного планирования, в частности, получившего большое распространения в последние годы трехмерного планирования, используются серии анатомо-топографических схем на всем протяжении опухоли.

Выбор источника и условий облучения.

Для примера составления плана лучевой терапии рассмотрим методику дистанционной лучевой терапии, как наиболее часто используемую.

Условия облучения выбираются, исходя из величины необходимой поглощенной дозы в опухоли. При этом следует стремиться к максимально возможному снижению дозы на окружающие органы и ткани. Как правило, это достигается при использовании 2-х и более полей облучения, направленных под различными углами. В ряде случаев используются подвижные методики облучения, когда источник излучения движется вокруг больного. В зависимости от глубины расположения патологического очага выбирается источник излучения и его энергия. Также для расчета необходимо учитывать расстояние источник-опухоль (РИО) или источник-поверхность (РИП), наличие дополнительных формирующих приспособлений (защитные блоки, клиновидные фильтры).

Вся информация анализируется физиком-дозиметристом вместе с врачем-радиологом, вводится в ЭВМ. На основании полученных расчетов составляется план лучевого лечения, в котором указываются:
-источник излучения и его энергия;
-методика облучения (статическое или ротационное облучение);
-количество полей облучения, их размеры и направление пучка излучения;
-расстояние источник-поверхность (РИП) или источник-опухоль (РИО);
-параметры облучения: доза с каждого поля при статическом облучении или скорость и величина сектора вращения при ротационном облучении, время облучения, разовая очаговая и суммарная доза;
-дополнительная информация о применении защитных блоков и клиновидных фильтров.

Окончательный план лучевого лечения представляет собой анатомо-топографическую схему с распределением поглощенных доз в виде изодозных кривых.

Практическая реализация выбранной методики лучевой терапии и моделирование процесса облучения осуществляется с помощью специальных аппаратов - симуляторов. Они сконструированы таким образом, что позволяют под рентгенологическим контролем проверить и смоделировать все условия облучения. Информация фиксируется на рентгенограммах, выполненных при запланированных условиях для всех полей облучения. На коже больного или на фиксирующих масках или приспособлениях ставятся метки, которые помогут в точности воспроизводить укладку больного и условия облучения при каждом сеансе лучевой терапии.

Контроль качества выполнения предлучевой подготовки окончательно осуществляется с помощью гаммаграфии, которая представляет собой рентгеновский снимок, полученный в ходе сеанса лучевой терапии.

Тщательное выполнение всех этапов предлучевой подготовки больного и многоступенчатый контроль ее качества во многом определяют эффективность лучевой терапии.

ОСОБЕННОСТИ ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ ПРИ ОТДЕЛЬНЫХ НОЗООЛОГИЧЕСКИХ ФОРМАХ.

Медуллобластома, примитивные нейроэктодермальные опухоли, инфратенториальные эпендимомы.

Лучевая терапия проводится в сочетании с полихимиотерапией в послеоперационном периоде.

Объем облучения:
-краниоспинальное облучение,
-ложе опухоли (задняя черепная ямка), после завершения краниоспинального облучения.

Доза облучения:
СОД на головной и спинной мозг - 34-35 Гр. При краниальном облучении доза рассчитывается на центр головного мозга, при спинальном - на максимальную глубину залегания спинного мозга, рассчитанную по данным КТ или ЯМР.
СОД на ложе опухоли - 54-55Гр (с учетом дозы краниального облучения).

Фракционирование:
1,6-1,8 Гр ежедневно, 5 раз в неделю при краниоспинальном облучении, 2 Гр - при облучении ложа опухоли.

Источник излучения:
g-аппарат (Со 60) или ЛУЭ (Ех 4-6 МэВ).

Методика облучения:
Облучение проводится в положении больного лежа на животе. Используются иммобилизирующие приспособления типа подголовника и маски или индивидуальные устройства типа "кроватки". При укладке больного следует стремиться к почти горизонтальному расположению позвоночника на всем протяжении.

Краниальное облучение проводится с двух противолежащих боковых полей под углами 90* и 270* с экранированием передних отделов глаз и лицевого черепа. Границы полей облучения выходят на 2 см. от кожи головы и не менее 0,5 см. от основания черепа.

Спинальное облучение включает весь спинной мозг. Верхняя граница спинального поля стыкуется с нижней границей краниальных полей. При этом краниальные поля вращаются в соответствии с углом дивергенции спинального поля. Нижняя граница спинального поля захватывает 2-й крестцовый сегмент. Латеральные границы спинального поля отстоят на 1 см от тел позвонков. Если нет возможности провести облучение через одно спинальное поле, допустимо разделение его на две части. При этом граница между спинальными полями перемещается краниально на 1 см. во время запланированного курса на половине дозы.

Ложе опухоли (задняя черепная ямка) облучается с двух или трех полей. В зону облучения включается весь объем опухоли (по данным КТ до операции), отступая 2 см. от видимых ее краев.

Глиобластома, астроцитома, супратенториальная эпендимома.

Показания:
послеоперационное облучение в сочетании с химиотерапией.

Доза облучения:
54 Гр

Фракционирование:
2 Гр ежедневно, 5 раз в неделю.

Объем облучения:
включает опухоль и окружающие здоровые ткани на протяжении 2 см., определяемые поданным КТ до операции.

Краниофарингеома.

Показания:
Нерадикальное хирургическое лечение или рецидив опухоли.

Объем облучения:
В зону облучения включается опухоль, супраселлярная зона.

Доза:
СОД - 54 Гр

Фракционирование:
1,8 - 2,0 Гр ежедневно.

Источник:
преимущественно используется ЛУ (Ех-4 - 6 МэВ) или g-терапия.

Методика:
облучение проводится через боковые поля с последующим облучение через косые височные поля или с использованием подвижного (ротационного) облучения.

Герминогенные опухоли.

Объем облучения:
Первичная опухоль в пределах 2 см окружающих тканей по данным КТ на момент диагностики с включением в зону облучения желудочковой системы.

Доза:
50-54 Гр.

Фракционирование:
1,8-2,0 Гр ежедневно.

Источник:
Преимущественно ЛУ (Ех 4-6 МэВ) или g-терапия.

Методика:
Облучение проводится через встречные боковые поля до 35 Гр, затем в сокращенном объеме проводится облучение до 50-54 Гр на основной объем опухоли.

Острые лейкозы.

Показания:
-профилактическое облучение ЦНС при ОЛЛ (высокий риск) и ОМЛ;
-лечебный курс облучения ЦНС при нейролейкемии или рецидиве;
-облучение яичек при поражении одного из них или обоих.

Объем облучения:
-весь головной мозг при краниальном облучении;
-оба яичка при поражении хотя бы одного из них.

Доза облучения:
-краниальное облучение в СОД 12-18 Гр при профилактическом облучении или 24 Гр при нейролейкемии. В случае рецидива лейкоза, возможно повторное облучение ЦНС в дозе 12 Гр. Очаговая доза рассчитывается на центр головного мозга.
-облучение яичек в СОД 24 Гр на пораженное и 12 Гр на интактное.

Фракционирование:
1,5-1,8 Гр ежедневно, 5 раз в неделю при краниальном облучении.
2 Гр ежедневно, 5 раз в неделю при облучении яичек.

Источник излучения:
g-аппарат (Со 60) или ЛУЭ (Ех- 4-6 МэВ).

Методика облучения:
Краниальное облучение проводится в положении больного лежа на спине. Голова закреплена на подголовнике, подбородок слегка приведен к груди. При укладке необходимо стремиться к тому, чтобы шейный отдел позвоночника располагался на одной линии горизонтально. Оптимальная укладка достигается при использовании индивидуальной маски. В виде исключения допускается проведение облучения в положении больного лежа на боку. Облучение проводится с противолежащих боковых полей с экранированием передних отделов глазных яблок и лицевого черепа. Границы полей отступают на 2 см. от кожи головы и не менее 0,5 см. от основания черепа. Каудально границы полей захватывают 3-й шейный позвонок.

Яички облучаются через прямое поле, границы которого отступают на 0,5 см от краев мошонки. При достижении дозы 12 Гр на непораженное яичко оно экранируется блоком.

Саркома Юинга.

Показания к облучению.

Лучевая терапия в плане комплексного лечения применяется в следующих случаях:
-после краевой или частичной резекции при незначительной регрессии или в случаях, где операция не проводилась - локальное облучение в дозе 55Гр;
-после краевой резекции при значительной регрессии или после расширенной резекции при незначительной регрессии - послеоперационное облучение в дозе 45 Гр;
-при уменьшении объема мягкотканного компонента менее 50% после предшествующей полихимиотерапии - предоперационное облучение в дозе 45Гр.

Объем облучения:
При определении объема облучения учитывается протяженность опухоли на момент диагностики. При облучении длинных костей конечностей эпифизы можно исключить из зоны облучения только в том случае, если границы полей облучения отстоят не менее чем на 5 см от границ опухоли.
При локализации опухоли в позвоночнике границы полей облучения отстоят не менее чем на 2 см. от краев опухоли.
При облучении таза или грудной клетки без инфильтрации мягких тканей границы полей облучения отстоят на 2 см. от краев опухоли на момент диагностики. При наличии инфильтрации мягких тканей границы полей облучения определяются по данным о протяженности опухоли на момент диагностики.
При дополнительном облучении остаточной опухоли (до 55 Гр) границы полей отступают на 2 см от ее краев.

Облучение отдельных областей:

Конечности: облучение проводится через встречные поля, границы которых определяются по протяженности опухоли на момент диагностики. В поле облучения обязательно включается область операционного рубца или биопсии. Эпифизы можно исключить, если границы полей облучения отстоят не менее чем на 5 см. от края опухоли. При локализации опухоли вблизи сустава, рекомендуется облучение его в дозе 45 Гр. При послеоперационном облучении в зону облучения включается также и протез.
Таз: облучение проводится через встречные поля с экранированием мочевого пузыря и кишечника. Возможно подведение дозы с четырех полей.
Позвонки: в облучаемый объем включаются соседние непораженные позвонки, расположенные сверху и снизу, а также весь мягкотканный компонент. Используется ротационное облучение или многопольная методика.
Лопатка: облучение проводится в положении больного лежа на животе через встречные тангенциальные поля с включением в зону облучения прилежащей легочной ткани. При локализации опухоли в верхних отделах лопатки в вону облучения включается плечевой сустав.
Грудная стенка: при распространении опухоли в грудную полость или инфильтрации плевральной полости облучается соответствующая половина грудной клетки, включая легкое, в дозе 15 Гр (у детей до 14 лет) или 20 Гр (у детей старше 14 лет) через встречные поля. Затем на область опухоли с тангенциальных полей доза доводится до 45 Гр. В объем облучения включаются здоровые ткани на протяжении не менее 5 см. по всем направлениям. Дополнительно на остаточную опухоль, возможно подведение дозы до 55Гр с использованием электронного пучка.
Тотальное облучение легких: оно проводится при наличии метастазов в легкие на момент диагностики, независимо от эффекта химиотерапии. Оба легких облучаются через встречные поля в дозе 15 Гр (у детей до 14 лет) или 18 Гр (у детей старше 14 лет). Разовая доза 1,5 Гр за одну фракцию или 2 фракции в день по 1,25 Гр. Тотальное облучение легких не проводится больным, которым планируется тотальное облучение тела для последующей трансплантации костного мозга.
Облучение метастазов: проводится с паллиативной целью для уменьшения болевого синдрома или с лечебной целью перед трансплантацией костного мозга. С паллиативной целью облучение проводится ежедневно средними фракциями по 3 Гр в СОД 36 Гр за 12 фракций. С лечебной целью метастазы облучаются в дозе 45 Гр (с учетом 12 Гр тотального облучения тела) перед трансплантацией костного мозга.

Нефробластома.

Показания к облучению:
-стадия 11N+ и выше при низкой и средней степени злокачественности;
-стадия 11 N+ и N- и выше при высокой степени злокачественности.

Объем облучения:
-большой объем - облучение половины живота с включением ложа опухоли и парааортальных лимфоузлов от уровня Th 12 до L 4-5.
-сокращенный объем - облучение ворот почки и парааортальных лимфоузлов.

Доза облучения:
15 Гр на большой объем (половину живота) и до 30-35 Гр на сокращенный объем. У детей до 1 года, возможно, снижение дозы до 12 и 25Гр соответственно

Фракционирование:
1,5-1,8 Гр ежедневно при большом объеме облучения и 1,8-2,0 Гр при сокращенном объеме.

Источник излучения:
g-аппарат или ЛУЭ (Ех-4-6 МэВ), у маленьких детей, возможно, использование электронного пучка с энергией 20-25 МэВ.

Методика облучения:
Облучение проводится ежедневно с двух встречных полей. У маленьких детей, возможно, проводить облучение с одного переднего поля.

Облучение метастазов в легкие:
Проводится тотальное облучение легких с двух встречных полей. РОД - 1,5 Гр, СОД - 15 Гр. Затем на отдельные участки, возможно, сокращенными полями добавление дозы 5-10 Гр.

Облучение метастазов в печень:
Тотальное облучение печени с двух встречных полей. РОД - 1,5 Гр, СОД - 20 Гр. Дополнительно на отдельные зоны - еще 10 Гр.

Лимфогранулематоз.

Показания к облучению:
все стадии заболевания

Объем облучения:
облучение только пораженных зон.

Дозы облучения:
25-30 Гр на пораженные зоны. У больных с резидуальной опухолью после окончания химиотерапии (объем остаточной опухоли >25% от размера первичной опухолевой массы) возможно, увеличение дозы до 35 Гр.

Фракционирование:
1,8 -2,0Гр ежедневно.

Источник:
Традиционно используется гамма-терапия. Более предпочтительно облучение на ЛУ с тормозным пучком энергией 4-6 МэВ. У маленьких детей, возможно, применение ЛУ с электронным пучком 15-20 МэВ.

Методика:
Проводится облучение только пораженных зон, поэтому классическое мантиевидное облучение (облучение единым полем шейных, над- и подключичных лимфоузлов, средостения, подмышечных лимфоузлов), облучение крупными полями в виде перевернутой У (облучение единым полем парааортальных, подвздошно-паховых лимфоузлов и селезенки) проводится в очень редких случаях. В настоящее время при формировании полей облучения надо стремиться к максимально возможному их сокращению, чтобы в зону облучения попадали только пораженные лимфоузлы с захватом окружающих тканей на протяжении не более 2-х см. Возможно, объединение в общее фигурное поле 2-3-х зон поражения по одну сторону от диафрагмы, если пораженные лимфоузлы в этих зонах расположены в непосредственной близости.
Облучение периферических лимфоузлов (шейных, надключичных, подмышечных, паховых) возможно проводить с одного переднего поля. При облучении средостения, парааортальных или подвздошных лимфоузлов или селезенки используются встречные поля спереди и сзади.

Неходжкинские лимфомы.

Лучевая терапия в современных схемах лечения неходжкинских лимфом у детей самостоятельного значения не имеет. Возможно применение облучения отдельных зон при отсутствии эффекта от химиотерапии или при рецидивах в дозе 20-25 Гр по методике аналогичной при лимфогранулематозе.
При лимфобластных лимфомах высокой степени злокачественности с неблагоприятным прогнозом проводится профилактическое облучение ЦНС в дозе 12- 18 Гр. Методика облучения ЦНС при лимфомах аналогична таковой при острых лейкозах.

Нейробластома.

Показания к облучению:
послеоперационная лучевая терапия при П-Ш стадиях, паллиативная лучевая терапия при 1У стадии.

Объем облучения: В зону облучения при послеоперационной лучевой терапии включается весь объем опухоли по данным обследования до операции. При паллиативной лучевой терапии объем облучения ограничивается только манифистирующими очагами.

Доза:
При послеоперационной лучевой терапии применяется доза 40 Гр при обычном фракционировании (1,8-2,0Гр ежедневно), при паллиативной лучевой терапии используется облучение средними фракциями (3 Гр) в эквивалентной дозе не менее 40 Гр.

Источник и методика облучения:
Выбор источника и методики облучения зависит от локализации патологического очага. Чаще всего используется тормозное излучение ЛУ (Ех - 4-6 МэВ) или традиционная g-терапия.

Остеосаркома.

Показания к облучению:
Лучевая терапия при остеосаркомах применяется, только с паллиативной противоболевой целью. При метастазах в легкие возможно применение тотального облучения легких.

Саркомы мягких тканей.

Показания:
Лучевая терапия применяется в плане комбинированного и комплексного лечения различных видов СМТ.

Объем облучения:
Определяется по данным обследования до начала лечения. В объем облучения включается вся опухоль и не менее 3 см окружающих здоровых тканей.

Доза:
40-45 Гр на весь объем опухоли, дополнительно на остаточный объем, возможно, подведение дозы до 50-55Гр.

Фракционирование:
2 Гр ежедневно, 5 раз в неделю.

Источник:
Преимущественно ЛУ (Ех-6-8 МэВ), возможно использование традиционной g-терапии.

Ретинобластома.

В лечении ретинобластомы используются контактные методы лучевой терапии с имплантацией радиоактивных источников в орбиту и дистанционные методы.

Для контактной лучевой терапии применяются радиоактивные иглы с источниками Со-60, I -125, Ir-192. Доза на опухоль составляет 40 Гр за 2-4 дня. Контактная лучевая терапия применяется при маленьких размерах опухоли, до 1 см в диаметре. При больших размерах опухоли, мультицентрическом росте, с признаками инвазии в окружающие структуры используется дистанционная лучевая терапия.

Дистанционное облучение проводится через боковые поля с экранированием передних отделов глаз, в особенности хрусталика, или боковое и переднее косое поле. СОД -45-50Гр при обычном фракционировании (2Гр ежедневно).

В ряде центров используется электронное облучение (Е-6 МэВ) через прямое поле с использованием специального индивидуального блока на хрусталик.

Ювенильная назофарингеальная ангиофиброма

ЛТ применяется после нерадикальной операции или при рецидивах. Облучение проводится через боковые встречные поля, возможно с дополнительным передним полем. СОД - 34-36 Гр при 1,8 -2,0 Гр ежедневно.

Гигантоклеточная опухоль и аневризмальная костная киста.

Применяется облучение в СОД 30-35 Гр при 2Гр ежедневно.

Рекомендуемая литература для чтения.
1. Х. Джонс. Физика радиологии (пер. с англ.) М.-Атомиздат. - 1965.-348с.
2. Клиническая рентгенорадиология (руководство). Т.5.-(под ред. Г.А. Зедгенидзе).-М.-Медицина,-1985,-496с.
3. В.Ф.Козлов. Справочник по радиационной безопасности.-М.-Энергоатомиздат.-1987.-192с.
4. Организация радиологической службы (под ред. Л.П.Симбирцевой).-Л-д.-Медицина.-1987.-128с.
5. Радиация. Дозы, эффекты, риск.(пер. с англ.).- М.-Мир,-1988.-79с.
6. В.В.Холин. Радиобиологические основы лучевой терапии злокачественных опухолей.-М.-Медицина.-1979.-224с.
7. J.Dobbs, A.Barrett. Practical Radioterapy Planning. Royal Marsden Hospital Practice.- Edward Arnold.-London-Baltimor-Melbourne-Aucklend.-1988.-248p.
8. Principles and Practice of Radiation Oncology (Second Edition).- J.B.Lippincott Company.- Philadelphia-New York-London-Hagerstown.-1992.-720p.
9. Radiation Therapy in Pediatric Oncology (Ed.J.Robert Cassady).-Springer-Verlag.-Berlin-Heidelberg-New York.-1994.-389p.
10. V.H.Sack, N.Thesen. Bestrahlungsplanung.-Georg Thieme Verlag,-Stuttgart-NewYork.-1993.-225p.

3.3. ХИРУРГИЯ.

На заре развития детской онкологии оперативный метод лечения злокачественных опухолей был единственным. Однако хирургический метод мог быть применен только у ограниченного контингента больных с локализованными новообразованиями. Пациенты с местно-распространенным опухолевым процессом и отдаленными метастазами не подлежали оперативному лечению. При использовании только хирургического метода лечения выживаемость детей со злокачественными опухолями была ниже 20%. Кроме того, радикальность хирургического лечения часто достигалась большими по объему оперативными вмешательствами, чрезвычайно травматичными и нередко калечащими.

Поиски новых, более эффективных методов специального противоопухолевого лечения привели детских онкологов к лучевой терапии, уже эффективно применявшейся у взрослых онкологических больных. Использование лучевой терапии улучшило выживаемость детей с онкологической патологией, однако не решило большинства ее проблем.

К сожалению, большая часть опухолей детского возраста в момент диагностики носит генерализованный характер, что исключает или ограничивает применение хирургического и лучевого методов лечения.

Поликомпонентная химиотерапия, эффективно используемая для лечения острых лейкемий, неходжкинских лимфом и других опухолей, в последние 10-15 лет была внедрена в программы лечения и солидных опухолей. Использование новых схем полихимиотерапии злокачественных опухолей детского возраста привело к значительному улучшению выживаемости больных, а также изменило тактические подходы к хирургическому лечению.

В настоящее время каждый онколог понимает, что до тех пор, пока лечение рака не станет возможным на этиологическом уровне, хирургическое лечение солидных опухолей будет оставаться важным этапом специальной терапии.

Одной из важнейших задач клинической онкологии является определение показаний к хирургическому лечению и места оперативного вмешательства среди других методов. Радикальное удаление солидной опухоли является решающим прогностическим фактором, предопределяющим излечение или длительную выживаемость больных.

Общепризнано представление, что "детский рак" (или солидные злокачественные опухоли детского возраста) - это уникальное заболевание. Солидные новообразования у детей существенно отличаются от рака взрослых:
1) по частоте, спектру различных нозологических форм;
2) по распространенности процесса в момент диагностики (у детей чаще встречаются генерализованные формы);
3) по чувствительности к цитостатическому лечению (практически нет такого вида злокачественной опухоли детского возраста, где бы химиотерапия не была бы ведущим методом лечения);
4) по частоте возникновения онкологических заболеваний в целом (частота злокачественных опухолей детского возраста значительно ниже аналогичного показателя среди взрослого населения).

Указанные отличительные особенности опухолей детского возраста предопределяют подходы к хирургическому лечению.

Первый и основной вопрос, который возникает при обсуждении хирургического лечения детских опухолей - кто же должен оперировать ребенка с онкологической патологией - и этот вопрос являлся до настоящего времени неразрешенным. Как было отмечено ранее, спектр детской онкологической патологии чрезвычайно широк, а частота встречаемости каждого вида опухоли невысока. В онкопедиатрии крайне важно искусно сочетать и радикальность операции, и максимальное сохранение непораженных тканей, свести к минимуму осложнения и калечащие последствия оперативного метода лечения. В последние годы широко используются пластические и реконструктивные операции.

В связи с вышеперечисленными положениями практически все зарубежные детские онкологи пришли к выводу, что оперировать ребенка должен хирург, специализирующийся в определенной области (урология, пульмонология, ортопедия, сосудистая хирургия и т.д.), нередко необходимо формирование бригад хирургов разной специализации. Хирург, оперирующий ребенка со злокачественной опухолью, должен иметь не только высокую квалификацию, но и владеть всеми современными принципами оперативного лечения онкологических больных. Основной принцип хирургического постулата в детской онкологии: не существует и не может быть стандартных или рутинных операций. Для каждого ребенка со злокачественной опухолью операция должна быть всесторонне обсуждена и индивидуализирована.

Следующие важные вопросы хирургического лечения в онкопедиатрии - место проведения операции (с уточнением, соответственно, лечебных учреждений, а именно: онкологические, не онкологические), и момент оперативного лечения (сочетание во времени с другими методами противоопухолевого лечения). Решение этих вопросов зависит от вида опухоли и необходимости использования других методов лечения.

Применение ХТ дает возможность уменьшить размеры опухоли. Опухоль меньших размеров может быть удалена более радикально и менее травматично. Так, например, предоперационный курс ХТ при лечении опухоли Вилмса приводит, как правило, к существенному уменьшению размеров новообразования, что создает условия для полноценного удаления опухоли с низким риском разрыва ее капсулы и минимальной травматизацией окружающих тканей. Обсуждаемый комбинированный метод противоопухолевого лечения позволяет соблюсти самые важные критерии в онкологии, определяющие благоприятный прогноз и отдаленные результаты лечения.

При остеогенной саркоме предоперационный курс химиотерапии дает возможность уменьшить объем оперативного вмешательства, в ряде случаев отказаться от ампутации, выполнить органосохранную операцию с использованием остеопластики.

Одним из самых главных и важных результатов предоперационного курса химиотерапии при лечении других опухолей является возможность избежать удаления органа, максимально сохранить его функции. Предлагаемая последовательность лекарственного и хирургического методов лечения с успехом может быть применена у детей с рабдомиосаркомами мочеполового тракта, опухолями мягких тканей, В-клеточными лимфомами брюшной полости. В последнем случае поликомпонентная химиотерапия позволила к настоящему времени практически отказаться от оперативного лечения.

В качестве первого этапа лечения детских злокачественных опухолей хирургический метод лечения используется все реже, но в ряде случаев такой подход является признанным. Радикальная операция рассматривается в качестве оптимального лечения при локализованных опухолях Вилмса (в возрасте до 6 месяцев, реже от 6 месяцев до года), меланомах кожи.

По мнению большинства онкопедиатрических центров операция в качестве первого этапа лечения является показанной при нейробластомах. При этом хирургическое вмешательство может быть нерадикальным, что чаще всего и имеет место в связи, с биологическими особенностями данной опухоли. Последующее проведение ХТ и облучения способствует уменьшению размеров опухоли, остаточных опухолевых узлов, после чего показана попытка повторного оперативного вмешательства, которое уже чаще приводит к радикальному удалению ("second look"). Нейробластома - это практически единственная опухоль, при которой нерадикальное (опухоль-редуцирующее) оперативное лечение показано, и оно не ухудшает ситуацию (как это бывает при всех прочих солидных опухолях в случаях нерадикальных вмешательств), а улучшает прогноз в сравнении с больными, у которых не проведено удаление опухоли: биологические особенности опухоли позволяют использовать и рекомендовать описанную лечебную тактику.

В последние годы предпринимаются попытки как бы пересмотреть классические принципы хирургического лечения в онкологии, прежде всего абластичности операций. При распространенных опухолевых поражениях предлагается удаление части опухолевых масс с целью создания лучших условий для проведения последующего цитостатического и/или хирургического лечения. Подобные подходы при подавляющем большинстве опухолей у взрослых все-таки следует пока рассматривать как спорные, требующие проверки, а в детской онкологии - как абсолютно неприемлемые (исключение - нейробластомы). Злокачественные опухоли у детей лучше отвечают на химиотерапию и вполне возможен регресс опухолевых поражений более чем на 50% от их первоначальной массы (объема). В связи с этим оправдана следующая этапность лечения:
1) вводная (индукционная, неоадъювантная) химиотерапия;
2) в последующем - хирургическое вмешательство (там, где предусмотрен этап операции), которое в созданных химиотерапией условиях регресса опухоли может оказаться и радикальным, и минимально травматичным.

Подводя итоги вышеизложенному, можно заключить, что операция, как первичный метод лечения, используется в детской онкологии крайне редко. Чаще же всего хирургический метод лечения занимает второе место после предоперационной химиотерапии.

Операции типа "Second look" (принятый в настоящее время в клинической онкологии термин, который первоначально использовался при описаниях методики комплексного лечения больных опухолями яичников) в детской онкологии не являются частыми. Повторное оперативное вмешательство, как было отмечено ранее, показано при нейробластоме, в случае первичной нерадикальной операции, при герминогенных опухолях в тех же клинических ситуациях.

В настоящее время указанные повторные операции в онкопедиатрии производятся и имеют иной смысл, преследуют новые цели. Они производятся в период предполагаемой ремиссии или на этапе четко регистрируемого положительного эффекта от проведенной ХТ для исключения наличия жизнеспособных опухолевых клеток в очаге поражения. Необходимость констатации полной ремиссии (или ее отсутствия) требуется, в частности, при ведении больных с неходжкинскими лимфомами брюшной полости, когда после двух-трех курсов ХТ может и должен быть достигнут полный регресс поражений, а при инструментальных исследованиях (УЗИ, КТ, сканирование с 67Ga) определяются опухолевые очаги (остаточные, новые). При лапароскопии, выполняемой у таких больных, должна производиться биопсия подозрительной на поражение ткани с морфологической оценкой степени повреждения клеточных элементов опухоли. При наличии жизнеспособных лимфомных клеток ставится вопрос об изменении программы цитостатического лечения; при их отсутствии подтверждается факт достижения полной (биологической?) ремиссии. С этой же целью операция типа "Second look" может производиться при саркоме Юинга, остеогенной саркоме, рабдомиосаркоме.

Хирургическое лечение метастазов при определенных видах опухолевой патологии у детей является в настоящее время вполне адекватным методом. Для определения показаний к этому виду оперативного лечения существуют следующие критерии:
1) гистологическая структура опухоли;
2) количество, характер, локализация метастатического поражения;
3) показатель чувствительности к проводимой ХТ (этот критерий в последнее время имеет, пожалуй, самое большое значение).

Если опухоль чувствительна к ХТ, то может обсуждаться и осуществляться удаление метастатических очагов. Наличие метастатического поражения легких до недавнего времени служило причиной отказа от радикального лечения. На современном этапе развития онкологии даже множественные метастазы в легкие, например, при нефробластоме и остеогенной саркоме не исключают осуществление радикального лечения. После проведения предоперационного курса ХТ и операции по поводу первичной опухоли в удаленной ткани определяется процент живых опухолевых клеток, т.е. степень чувствительности опухоли к проведенной ХТ. При хорошем гистологическом ответе (т.е. при выраженной чувствительности опухоли к ХТ) показано удаление и метастазов. В зарубежных клиниках при остеогенной саркоме удаляются до 20 и более метастазов в легких. При множественных периферических легочных метастазах выполняется одновременная клиновидная резекция всех опухолевых очагов. Подобная техника носит название техники "собирания ягод". Билатеральная торакотомия или срединная стернотомия дают возможность оперировать сразу же на обоих легких. Функция легких после таких операций страдает в меньшей степени, чем при тотальном облучении легочной ткани. Сегментэктомия или лобэктомия выполняются только в случае центрального расположения метастазов. Солитарные метастазы указанных опухолей в печени также могут быть удалены хирургическим путем.

Паллиативные операции

Для паллиативных операций нет установленных правил. Целями паллиативного оперативного вмешательства являются либо купирование (полное или частичное) болевого синдрома (нейрохирургические операции, ампутации), либо улучшение качества жизни (наложение энтеростомы и т.д.). В каждом отдельном случае целесообразность такой операции рассматривается индивидуально в нескольких аспектах: семейном, социальном, психологическом.

Биопсия.

В клинической онкологии различного вида биопсии с целью морфологической верификации опухолевого процесса имеют чрезвычайно важное значение. Биопсия - это хирургическая манипуляция, являющаяся диагностической процедурой, которая должна выполняться хирургом. Хирург, выполняя биопсию, должен получить достаточный объем патологической ткани, необходимый для осуществления всех требуемых морфологических и других специальных исследований; при этом хирургическое вмешательство должно быть безопасно и минимально травматично. Техника выполнения биопсии может быть различной. Биопсии подразделяются на закрытые и открытые.

Закрытые биопсии:

Аспирационная (инъекционная) биопсия производится тонкой иглой. Эта биопсия может дать полезную информацию при первичном исследовании только в определенных ситуациях и при определенных видах опухолей. Основным недостатком аспирационной биопсии является получение небольшого количества материала, в связи с чем, возникают трудности формулировки окончательного цитологического заключения. Для морфологической дифференциальной диагностики злокачественных опухолей нередко требуются специальные диагностические исследования, а именно: иммуногистохимические исследования, иммунофлюоресцентный метод, методика типирования с помощью моноклональных антител и др. Количество материала, получаемого при аспирационной биопсии, не обеспечивает все перечисленные дополнительные исследования.

Трепан-биопсия является хирургической процедурой. После ее выполнения возможны осложнения, такие как кровотечения, перфорация, пневмоторакс. Выполняется трепан-биопсия специальной иглой, однако, в отличие от аспирационной биопсии, во время этой манипуляции хирург получает тканевый материал. При правильном выполнении трепанобиопсии количество получаемого материала должно быть достаточным для выполнения всех необходимых исследований.

Открытая биопсия может быть тотальной (эксцизионной) или частичной (инцизионной). При небольших поражениях, чаще мягкотканных, где функционально и косметически мы не причиним вреда, лучше выполнить тотальную биопсию в пределах здоровых (не пораженных) тканей. Следует подчеркнуть необходимость тщательного планирования места биопсии. Однако в ситуациях, когда опухоль не имеет четких границ, нередко требуется очень широкое иссечение, влекущее за собой косметические и функциональные дефекты, что является неразумным, так как большинство опухолей детского возраста являются чувствительными к химиотерапии, и тотальная биопсия не показана. В большинстве случаев частичная биопсия является более оправданной. Эта ситуация разительно отличается от подобной во взрослой практике, т.е. философии детского и взрослого хирурга не могут совпадать. Мягкотканные опухоли у взрослых чаще всего мало чувствительны к химиотерапии и лучевой терапии.

Эндоскопическая биопсия в последние годы приобретает все большее значение. Нередко это метод выбора при определенных локализациях опухоли. Цистоскопическая, торакоскопическая, лапароскопическая биопсии достаточно широко распространены в детской онкологии. Медиастиноскопия имеет ограниченное применение у детей.

Стереотаксическая биопсия- метод закрытой биопсии опухолей головного мозга. Производится это следующим образом: под наркозом череп ребенка фиксируется на операционном столе и далее осуществляется тщательная подготовка к биопсии: КТ и ЯМРТ с подробными интракраниальными измерениями. После получения необходимой информации нейрохирург производит биопсию опухоли под контролем компьютера через минимальное трепанационное отверстие в черепе.

Таким образом, для выбора оптимальной техники биопсии следует рассматривать следующие факторы:
-возможность получения адекватного объема опухолевой ткани;
-риск произведенного исследования;
-доступность исследования;
-косметические соображения;
-исследование должно быть максимально комфортно и минимально травматично;
-все исследования у детей должны производиться под максимально возможным обезболиванием.

Катетеризация центральных вен.

Для проведения длительной и интенсивной химиотерапии, особенно у маленьких детей, рекомендуется постановка центральных катетеров. Центральный катетер обеспечивает постоянный доступ к центральной вене, что является необходимым не только для проведения ХТ, а также в частых критических ситуациях, развивающихся после или в момент проведения ХТ. Это может быть синдром лизиса опухоли, инфекционные осложнения, кровотечения(см. специальные главы)

Методики постановки центральных катетеров могут быть различными. Катетер может имплантироваться во внутреннюю или наружную сонную вены, брахиоцефальную вену открытым способом или в подключичную вену пункцией последней. Данная процедура является хирургической манипуляцией, в нашей стране нередко выполняется врачами-реаниматологами. Она не является безвредной, однако в большинстве случаев показана.

Новые хирургические методики.

Ряд парахирургических техник появился в последние годы для лечения опухолей. Это методика эмболизации сосудов опухоли, местная в/артериальная инфузия или изолированная перфузия сосудов конечности цитостатическими препаратами, главным образом, при опухолях конечностей, при меланобластоме, при опухоли печени. Используются и физические методики: криотерапия, гипертермия, лазеротерапия.

Однако все вышеперечисленные методики не являются рутинными в детской онкологии и используются в исключительных случаях.

3.4.

3.6. ГЕМОКОМПОНЕНТНАЯ ТЕРАПИЯ

Для проведения трансфузионной терапии применяется донорская кровь, компоненты и препараты крови.

Кровь-это жидкая ткань, осуществляющая в организме транспорт различных химических веществ, состоящая из жидкой части (плазмы) и взвешенных в ней клеточных элементов (эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов). Сложный состав крови позволяет обеспечить ее многочисленные функции: дыхательную, питательную, экскреторную, гемостатическую, регуляторную, терморегуляторную и защитную.

Переливание крови следует рассматривать как операцию по пересадке тканей организма, что может осложниться отторжением клеточных и плазменных элементов, развитием аллосенсибилизации к антигенам клеточных элементов и белков крови, а также развитием реакции "трансплантат против хозяина".

Накопленный к настоящему времени экспериментальный и клинический опыт показал, что переливание цельной консервированной донорской крови со стимулирующей, питательной, дезинтоксикационной и иммуномодулирующей целью нецелесообразно. Цельную кровь в последние годы используют лишь при массивных и продолжающихся кровотечениях и в случаях отсутствия необходимых гемокомпонентов (эритромассы, плазмы свежезамороженной и т.д.). В основном рекомендуется использование трансфузий компонентов крови, при которых в сосудистое русло больного вводятся только конкретные недостающие составные части крови.

Компоненты крови.

В клинической практике широкое применение нашли эритроцитная масса, плазма свежезамороженная, концентрат тромбоцитов, концентрат лейкоцитов, криопреципитат и др.,

Эритромасса (ЭМ) - это основной компонент крови, который получают после удаления большей части плазмы либо после отстаивания, либо после центрифугирования цельной крови. Эта трансфузионная среда содержит не менее 70% эритроцитов. По сравнению с цельной кровью ЭМ содержит меньшее количество клеточных и белковых антигенов и антител, консервирующего раствора, продуктов распада клеток.

Трансфузии ЭМ показаны при анемических состояния различного генеза:
1) острые постгеморрагические анемии (травмы, сопровождающиеся кровопотерей, желудочно-кишечные кровотечения, кровопотеря при хирургических операциях, в родах и т.д.);
2) тяжелые формы железодефицитных анемий, особенно у пожилых лиц при наличии выраженных изменений гемодинамики, В12, фолиеводефицитные анемии при коматозных состояниях;
3) анемии, сопровождающие хронические заболевания желудочно-кишечного тракта и других органов и систем, интоксикации при отравлениях, ожогах, гнойной инфекции и т.д.
4) анемии, сопровождающие депрессии кроветворения (острые и хронические лейкозы, апластические анемии, миеломная болезнь и др.).

При острых кровопотерях показанием для переливания ЭМ служит не только снижение уровня гемоглобина и гематокрита, но и появление общих циркуляторных нарушений. В то же время при хронических кровопотерях и недостаточности кроветворения в большинстве случаев лишь падение гемоглобина ниже 80 г/л, а гематокрита- ниже 0,25 является основанием для трансфузии ЭМ.

При наличии выраженного анемического синдрома абсолютных противопоказаний для переливания ЭМ не существует. Относительными противопоказаниями являются: острый и подострый септический эндокардит, прогрессирующее развитие острого гломерулонефрита, хроническая почечная и острая печеночная недостаточность, декомпенсация кровообращения, недостаточность кровообращения 11-111 ст. различного генеза, тяжелые расстройства мозгового кровообращения и т.д. С особой осторожностью следует назначать ЭМ при тромбофилических и тромбоэмболических состояниях.

Перед переливанием крови и всех видов ЭМ врач обязан записать в историю болезни:
1) показания к трансфузии;
2) паспортные данные с каждой емкости с кровью или ЭМ (фамилию и инициалы донора, группу крови, резус-принадлежность, номер емкости и дату заготовки);
3) результат контрольной проверки групповой принадлежности крови больного по системе АВО;
4) результат групповой принадлежности крови донора по системе АВО, взятой из емкости с кровью;
5) результат пробы на совместимость групп крови донора и реципиента по системе АВО;
6) результат пробы на совместимость по резус-фактору;
7) результат биологической пробы.

В лечебной практике может использоваться ЭМ нескольких видов:
1) ЭМ нативная с гематокритом 0,65-0,8;
2) Эритроцитная взвесь - ЭМ в ресуспезирующем, консервирующем растворе (соотношение эритроцитов и раствора определяет ее гематокрит, а состав раствора - длительность хранения);
3) ЭМ обедненная лейкоцитами и тромбоцитами (ЭМОЛТ). Эту трансфузионную среду получают из цельной крови, ЭМ или замороженных эритроцитов путем их отмывания в изотоническом растворе хлорида натрия или специальных отмывающих средах. Она содержит не более 30% лейкоцитов, 10% тромбоцитов и не менее 70% эритроцитов от исходного содержания их в дозе консервированной крови, ЭМОЛТ представляют собой ареактогенную трансфузионную среду и ее трансфузии показаны больным, сенсибилизированным к белкам плазмы, тканевым антигенам и антигенам лейкоцитов и тромбоцитов;
4) ЭМ замороженная - взвесь эритроцитов, сохраняемая в замороженном состоянии при заданных температурных режимах в присутствии ограждающего раствора, который подвергается отмыванию после размораживания ЭМ. Обычно в качестве криопротектора используют глицерин в различных концентрациях. Замороженные эритроциты хранятся при различных температурных режимах: - 1960, -800, -300С в зависимости от концентрации криопротектора. Эта трансфузионная среда практически не содержит примеси лейкоцитов, тромбоцитов, плазменных белков и клеточного детрита. Ее трансфузии показаны больным для профилактики развития аллосенсибилизации к антигенам лейкоцитов и тромбоцитов и клеточным белкам, а также пациентам с уже развившейся аллосенсибилизацией.

С целью максимального удаления из ЭМ примеси лейкоцитов и тромбоцитов, что особенно важно у больных в пост трансплантационном периоде после трансплантации гемопоэтических клеток в последние годы все шире используют специальные фильтры, выпускаемые зарубежными фирмами "Baxter", "Pall" и т.д., позволяющими удалять до 99,9% лейкоцитов и тромбоцитов. Использование этих фильтров у детей практически предотвращает развитие аллосенсибилизации к антигенам лейкоцитов и тромбоцитов, уменьшает возможность заражения цитомегаловирусной инфекцией, СПИДом.

Концентрат тромбоцитов (КТ), выделенный из донорской крови -это суспензия жизнеспособных и гемостатически активных тромбоцитов в плазме, приготовленная методом серийного центрифугирования доз консервированной крови от различных доноров или методом тромбоцитафереза от одного донора. Минимальная терапевтическая доза,. необходимая для предотвращения спонтанных тромбоцитопенических геморрагий составляет 2,8-3,0х1011 тромбоцитов (0,5-0,7х1011 на 10 кг веса тела больного или 2-2,5х1011 на м2 поверхности тела).

Показаниями для назначения трансфузий КТ являются:
1) недостаточное образование тромбоцитов - амегакариоцитарная тромбоцитопения при лейкозах, апластических анемиях, депрессиях костномозгового кроветворенья в результате лучевой и цитостатической терапии, острая лучевая болезнь;
2) повышенное потребление тромбоцитов (синдром диссеменированного внутрисосудистого свертывания в фазе гипокоагуляции);
3) функциональная неполноценность тромбоцитов при различных тромбоцитопатиях.

При отсутствии спонтанной кровоточивости на фоне цитостатической терапии сам по себе низкий уровень тромбоцитов (20х109л) не является показанием к переливанию КТ. На фоне глубокой тромбоцитопении (5х109л) абсолютным показанием к трансфузии ТК является возникновение геморрагий на коже, локальных кровотечений (носовых, желудочно-кишечных, маточных, гематурии). Переливание ТК не показано при иммунных тромбоцитопениях.

КТ должны храниться в условиях, которые гарантируют сохранение их жизнеспособности и гемостатического потенциала. Для КТ, заготовленных в полимерные контейнеры типа "Компопласт", срок хранения при температуре 20-24 С не должен превышать 72 часов при условии автоматического перемешивания с помощью специальных тромбомиксеров. При заготовке КТ в специальные полимерные контейнеры для длительного хранения КТ (фирмы "Baxter", NPBI и др.) этот срок может быть, продлен до 5 суток при условии хранения в тромбомиксере.

КТ может сохраняться также и при ультранизких температурах (-1960С, -800С) в присутствии ограждающих растворов: "Тромбокриодмац", диметилсульфоксид, гидроксиэтилкрахмал. В таких случаях срок хранения КТ может увеличиваться до нескольких лет. После размораживания КТ может быть перелит больному. Лечебная доза размороженного КТ должна содержать не менее 2,0х1011 клеток.

При многократных переливаниях КТ у некоторых больных может возникнуть рефрактерность к повторным трансфузиям тромбоцитов, связанная чаще всего с образованием антител к антигенам системы HLA, а также к тромбоцитарным антигенам. Для профилактики развития рефрактерности особенно у детей следует использовать КТ с минимальной примесью лейкоцитов, полученные от одного донора методом тромбоцитафереза. Максимального удаления лейкоцитов из КТ можно достигнуть, используя лейкоцитарные фильтры для КТ фирм "Baxter", 'Pall' и др. Для достижения лечебного эффекта у сенсибилизированных больных следует применять подбор пары "донор-реципиент" с учетом антигенов системы HLA, в некоторых случаях предварительно может быть применен лечебный плазмаферез.

При переливании ЭМ и КТ у пациентов в состоянии иммуносупрессии всегда следует учитывать возможность развития посттрансфузионной реакции "трансплантат против хозяина", обусловленной выработкой донорскими лимфоцитами антител против антигенов хозяина. С целью инактивации донорских лимфоцитов успешно используется метод облучения гемокомпонентов гамма-лучами в дозе 15-25 грей. Абсолютными показаниями к проведению гамма-облучения гемокомпонентов являются развитие иммунодефицитных состояний после трансплантаций костного мозга (аллогенных и аутологичных), а также наличие врожденного иммунодефицита с дефектом Т-лимфоцитов. Относительно показано облучение гемокомпонентов при переливании их недоношенным новорожденным, осуществлении обменных переливаний при гемолитической болезни новорожденных, у пациентов с острыми лейкозами, лимфомами, у пациентов, получающих интенсивную химиотерапию по поводу солидных опухолей, а также при переливании компонентов крови от близких родственников.

Плазма - это жидкая часть крови, в состав которой входит большое количество биологически активных веществ: белки, липиды, углеводы, ферменты, витамины, гормоны и др. Наиболее эффективно применение плазмы-свежезамороженной (ПСЗ) ввиду практически полного сохранения биологических функций и возможности ее длительного хранения. Другие виды плазмы- нативная и лиофилизированная (сухая), в значительной мере теряют свои лечебные свойства в процессе приготовления их клиническое применение должно быть, ограничено.

ПСЗ получают либо методом плазмафереза от одного донора или из доз консервированной крови посредством ее центрифугирования и последующего замораживания при температуре - 450С в течение первых четырех часов от момента заготовки. ПСЗ может храниться в электрохолодильнике при температуре -300С в течение 12 месяцев. Непосредственно перед переливанием плазму оттаивают на водяной бане при температуре +35-370С. ПСЗ должна быть одной группы с кровью больного по системе АВО, перед ее переливанием пробы на групповую совместимость не проводятся, но обязательным является проведение биологической пробы. Размороженная плазма до переливания может сохраняться не более часа, повторное замораживание ее недопустимо.

Показаниями к переливанию ПСЗ является необходимость коррекции объема циркулирующей крови при массивных кровотечениях, необходимость нормализации гемодинамических показателей. Трансфузии ПСЗ также показаны при ожоговой болезни во всех клинических фазах, при гнойно-септических процессах, при коагулопатиях с дефицитом II, V, VII, XII факторов свертывания крови, при гемофилических кровотечениях и кровоизлияниях любой локализации, при тромботических процессах на фоне синдрома диссеменированного внутрисосудистого свертывания. Переливание ПСЗ противопоказано больным, сенсибилизированным к парентеральному введению белка.

Криопреципитат. Криопреципитированный антигемофильный фактор представляет собой нерастворимую при охлаждении часть плазмы, полученную из ПСЗ.

Отделение плазмы от осадки криопреципитата производят немедленно после окончания центрифугирования, оставляя в контейнере 20-25 мл жидкости. Немедленно после получения криопреципитат замораживают при температуре - 450С, срок годности криопреципитата при его хранении при температуре -300С составляет три месяца. Активность VIII фактора в одной дозе криопреципитата должна быть не менее 90 международных единиц. Непосредственно перед переливанием криопреципитат оттаивают на водяной бане при температуре +35-370С. Криопреципитат может быть также высушен лиофильно, в таком случае срок его годности составляет 12 месяцев.

Показаниями к использованию криопреципитата являются случаи кровотечений и кровоизлияний любой локализации у больных гемофилией А.

Препараты крови

Альбумин - является одним из важнейших белков плазмы крови. 1 г альбумина равноценен 18 мл нативной плазмы и способен связать такое же количество жидкости. 5% раствор альбумина имеет такое же коллоидно-осмотическое давление, как и жидкая плазма. Альбумин обладает и другими функциями - поддержание реологических свойств крови, обеспечение транспорта различных метаболитов и лекарственных средств. В зависимости от концентрации (5%, 10%, 20%) препарат имеет различную вязкость и соответственно различную реологическую активность. Основным источником получения альбумина служит донорская плазма. Основными показаниями к использованию альбумина служат гипоальбуминемия и гиповолемия. После трансфузий альбумина объем циркулирующей крови увеличивается на величину, превосходящую введенный объем препарата. Это связано с перемещением жидкости из интерстициального пространства во внутрисосудистое. Значительным преимуществом альбумина перед плазмозамещающими растворами является его способность длительно удерживаться в сосудистом русле реципиента (до 24 часов). При гипертонии, сердечной недостаточности целесообразно вводить альбумин медленно в виде 5% раствора. Разовая доза 5% раствора альбумина колеблется от 200 до 1000 мл. Хранят растворы альбумина при температуре +2-80С в течение трех лет.

Протеин - препарат аналогичный альбумину. Основную массу белка в нем составляет альбумин, что и определяет его лечебный эффект. По своей коллоидно-осмотической активности протеин близок к нативной плазме, что позволяет применять его для увеличения объема циркулирующей плазмы. Разовая доза протеина составляет 200-500 мл, суточная- до 1000 мл

Современные кровезаменители.

Кровезаменителями называют лечебные растворы, предназначенные для замещения утраченных или нормализации нарушенных функций крови. Применимы к таким растворам и термины плазмозаменители и гемокорректоры.

Плазмозаменители широко применяются в клинической медицине для поддержания и коррекции основных показателей гомеостаза при различных патологических состояниях. Они отличаются высокой эффективностью, целенаправленностью, их переливание производится без учета групповой принадлежности крови реципиента. Они имеют длительные сроки хранения, хорошо транспортируются.

Наиболее широкое применение нашли ниже перечисленные группы кровезаменителей.

I. Гемодинамические (противошоковые) кровезаменители.

Эти растворы предназначены для нормализации показателей центральной и периферической гемодинамики (увеличение АД, ЦВД, ОЦК, минутного и систолического объема крови, скорости циркуляции крови, улучшение микроциркуляции крови), нарушающихся при кровопотере, механической травме, ожоговом шоке, различных заболеваниях внутренних органов. Хорошим гемодинамическим эффектом обладают препараты на основе декстрана, желатина и гидроксиэтилкрахмала.

1.Препараты на основе декстрана. Декстран представляет собой полисахарид бактериального происхождения, продуцируемый микроорганизмами Leuconostoc Mesenteroides, при выращивании их в среде с наличием сахарозы. Для получения лечебного препарата декстран подвергают кислотному гидролизу и молекулярному фракционированию с выделением необходимой молекулярной массы.
А). Среднемолекулярные декстраны: полиглюкин, полифер, макродекс, интрадекс, плазмодекс, рондекс и др. Эти препараты состоят из среднемолекулярной фракции декстрана со средней молекулярной массой 60000-80000. При внутривенном введении они быстро и стойко увеличивают ОЦК, поднимают АД. В кровеносном русле они циркулируют от 3 до 7 суток. Реакции на введение этих препаратов наблюдаются крайне редко и носят аллергический характер. Для их предупреждения рекомендуется проводить биологическую пробу. Препараты противопоказаны при хронических заболеваниях почек, декомпенсированной сердечной недостаточности, тяжелой черепно-мозговой травме.
Б). Низкомолекулярные декстраны: реополиглюкин, реоглюман, реомакродекс, ломодекс, декстран-40, гемодекс. Препараты этой группы имеют молекулярную массу от 10000 до 80000 с основной фракцией от 30000 до 40000. Являясь гиперонкотическими коллоидными растворами, эти препараты способны значительно увеличить объем циркулирующей крови, улучшить текучесть крови, оказать дезагрегационный эффект на клетки крови, поэтому они считаются средствами с высокой реологической активностью. Введение этих препаратов широко применяют при лечении острой кровопотери, геморрагическом, травматическом и ожоговом шоке, у больных с тромбозами магистральных сосудов. Детям реополиглюкин назначают из расчета 10-15 мл на кг массы тела. Препараты противопоказаны при хронических заболеваниях почек с анурией и при тромбоцитопении.

2.Препараты желатина: желатиноль, деионизированный желатиноль, геможель, гелофузин, плазможель. Желатина- это денатурированный белок, получаемый из коллагена животных тканей, не содержащая незаменимых аминокислот. Средняя молекулярная масса этой группы препаратов 20000+5000. Внутривенные введения этих препаратов показаны при лечении травматического и ожогового шока, комбинированных травм, острой кровопотере, гнойно-септических заболеваниях, облитерирующих заболеваниях артерий конечностей. Противопоказанием к их применению служат острые заболевания почек.

3.Препараты на основе оксиэтилкрахмала: волекам, оксиамал, плазмостерил, плазмотонин, 6-ХЕС. Структурно эти растворы близки к гликогену животных тканей и способна расщепляться в русле крови амилолитическими ферментами. Растворы на основе оксиэтилкрахмала обладают хорошим гемодинамическим действием, их введение не сопровождается побочными реакциям

II. Детоксикационные кровезаменители.

В состав этой группы препаратов входят: гемодез, неогемодез, полидез, неокомпенсан, перистон-Н. Дезинтоксикационные препараты получают, используя низкомолекулярный поливинилпироллидон и низкомолекулярный поливиниловый спирт. Механизм действия этой группы препаратов основан на их способности разбавлять, связывать, нейтрализовать и выводить из организма токсины.

Наиболее распространенным препаратом этой группы является гемодез. Препарат имеет низкую молекулярную массу, колеблющуюся от 12000 до 27000. Большая его часть выводится почками и кишечником через 4-8 часов после внутривенного введения. Он чрезвычайно активен в отношении многих токсинов, за исключением токсинов дифтерии, столбняка, а также токсинов, образующихся при лучевой болезни. Препарат показан для профилактики церебральных осложнений и поражения печени при гемолитической болезни новорожденных, для лечения родовой травмы плода, внутриутробной инфекции и токсемии, а также нефропатии беременных. Детям его вводят из расчета 15 мл на кг массы тела. Противопоказаниями к его применению является бронхиальная астма, острый нефрит, кровоизлияния в головной мозг.

III. Препараты для парентерального питания.

Препараты для парентерального питания показаны в случаях полного исключения естественного питания больного вследствие некоторых заболеваний и после оперативных вмешательств на органах желудочно-кишечного тракта, посттрансплантационном периоде после ауто- и аллогенных трансплантаций костного мозга, после курсов лучевой и полихимиотерапии, при гнойно-септических заболеваниях, травматических, лучевых, термических поражениях, а также тяжелых осложнениях послеоперационного периода и гипопротеинемиях любого генеза. Парентеральное питание обеспечивается белковыми гидролизатами, смесями аминокислот и жировыми эмульсиями.
А). Белковые гидролизаты получают из казеина, белков крупного рогатого скота, мышечных белков, а также из эритроцитов донорской крови, не использованных для переливания. Отечественные препараты представлены гидролизатом казеина, гидролизином, аминокровином, аминопептидом. Из препаратов зарубежных фирм используется аминозол, аминон, амиген. При получении белковых гидролизатов исходное сырье подвергают ферментативному или кислотному гидролизу. Белковые гидролизаты вводят медленно, со скоростью 10-30 капель в минуту внутривенно, через зонд в желудок, через кишечный свищ. Детям рекомендуется медленное введение только очищенных, высокого качества белковых гидролизатов. При быстром введении этих препаратов, возможно, появление реакций в виде озноба, повышения температуры, слабости. Противопоказаниями к применению белковых гидролизатов служат острые нарушения гемодинамики, декомпенсация сердечной деятельности, острая и подострая сердечная недостаточность, тромбоэмболические заболевания. Учитывая значительную реактогенность этих препаратов, обязательным является проведение биологической пробы в начале внутривенного их введения.
Б). Растворы аминокислот являются перспективной группой препаратов для парентерального питания, так как они легко усваиваются организмом. Среди этой группы препаратов следует выделить отечественные: полиамин и инфузамин; зарубежные: аминоплазмаль, фреамин, нефрамин, вамин и др. Преимуществом смеси кристаллических L-аминокислот является более простая технология получения, высокая концентрация свободных аминокислот, возможность создания препаратов с любым их соотношением. Противопоказания к их применению те же, что и для белковых гидролизатов.
В). Жировые эмульсии являются основным источником энергии при проведении парентерального питания. Включение их в комплекс парентерального питания оказывает также выраженный азотсберегающий эффект, создает возможность коррекции липидного профиля плазмы и структуры мембран клеток. Жиры обеспечивают организм также незаменимыми жирными кислотами и жирорастворимыми витаминами. Жировые эмульсии готовят из соевого, кукурузного, подсолнечного, хлопкового и других масел путем их эмульгирования ультразвуком с последующей стабилизацией. В клинической практике широко используются жировые эмульсии зарубежных фирм интралипид, липофундин, инфузолипол и др. Препараты жировых эмульсий вводят внутривенно или через зонд в кишечник со скоростью 10-20 капель в минуту. Доза для новорожденных и детей - 2,5-3 г на кг массы тела в сутки. При быстром внутривенном введении, возможно развитие реакций в виде гиперемии лица, тахикардии, загрудинных болей. Применение жировых эмульсий противопоказано при шоке, черепно-мозговой травме, резких нарушениях функции печени, выраженном атеросклерозе.

Из других источников энергии при осуществлении парентерального питания необходимо помнить об использовании 10-20% раствора глюкозы, углеводных спиртов (ксилита, сорбита, маннита), а также стимуляторов белкового обмена: витаминов и анаболических стероидов.

IV. Растворы - регуляторы кислотно-щелочного состояния организма.

1. Солевые растворы (изотонический раствор хлорида натрия, раствор Рингер-Локка, лактосол, ацесоль, дисоль, трисоль, хлосоль, рингер- лактат и др.). В клинической практике 0,9% раствор хлорида натрия и раствор Рингера применяют для коррекции водно-солевого равновесия крови, а также для лечения кровопотери и шока в сочетании с другими трансфузионными средами. Более рациональным следует признать использование растворов Рингер-Локка, лактосола, которые содержат не только более адекватный составу крови набор ионов, но и противоацидотические компоненты в виде бикарбоната и лактата натрия. Солевые растворы в настоящее время широко включают наряду с коллоидными кровезаменителями в комплексную терапию травматического, геморрагического шока, гнойно-септических заболеваний, а также применяют для профилактики нарушений водно-солевого баланса и кислотно-щелочного равновесия при операциях большого объема и в послеоперационном периоде. Применение солевых растворов в сочетании с противоацидотическими добавками противопоказано при метаболическом алкалозе, а также при отеке легких, декомпенсации сердечной деятельности, повышении внутричерепного давления.
2. Осмодиуретики. К этой группе препаратов относят многоатомные спирты: сорбит, маннит, ксилит, которые стимулируют диурез и перистальтику кишечника, а также являются энергетическими источниками. Механизм диуретического действия этих препаратов связан с повышением осмотического уровня плазмы, притоком интерстициальной жидкости в кровеносное русло, что приводит к увеличению ОЦК и почечного кровотока.

Маннитол вводят капельно или струйно из расчета 1- 2 г на кг массы тела в сутки по следующим показаниям:
1) профилактика и лечение нарушений водно-солевого обмена в результате избыточного введения жидкости;
2) острая почечная недостаточность, наступающая при шоке, тяжелых ожогах массивных травмах, сепсисе;
3) операции, сопровождающиеся выключением кровотока в грудной и брюшной аорте;
4) интоксикации и отравления;
5) гемолитические посттрансфузионные осложнения;
6) отек мозга.

Противопоказанием к применению маннитола следует считать наличие органических изменений в почках с нарушением процесса фильтрации, дегидратацию клеточного сектора, внутричерепные гематомы.

V. Кровезаменители - переносчики кислорода.

Разработка этой группы кровезаменителей во многих странах решается в трех основных направлениях:
1) получение кровезаменителей на основе полностью фторированных углеродных соединений (фторуглероды);
2) исследование различных хелатных соединений;
3) изучение возможности использования искусственного гемоглобина и искусственных эритроцитов, растворов самого гемоглобина и химически модифицированного гемоглобина.

В результате этих работ создан ряд препаратов: перфторан, перфукол, эригем. Однако пока эти средства обладают рядом недостатков, препятствующих их использованию в клинических условиях. В ряде стран ведется поиск комплексных полифункциональных заменителей под названием "искусственная кровь", которые имеют ингредиенты, обеспечивающих стабильное наполнение сосудов, перенос кислорода, питательных и биологически-активных веществ, сохранение водно-солевого обмена, удаление продуктов обмена. Успех создания такого препарата зависит от удачного подбора его состава и обеспечения физико-химической совместимости, входящих в него компонентов.

3.7. СОПРОВОДИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ.

За последние 40 лет был достигнут большой прогресс в лечении онкологических заболеваний благодаря усилению эффективности химиотерапевтического лечения, лучевой терапии, успехам в хирургии и сопроводительной терапии. Все эти направления вместе взятые, а часто используемые в комбинации значительно расширили возможности терапии лейкозов, лимфом и большинства солидных опухолей.

Сопроводительная терапия - это одна из самых сложных проблем в комплексном лечении онкологических больных. В конечном итоге, качество жизни и продолжительность жизни зависят от адекватно проведенной сопроводительной терапии. Задачи, которые решает этот раздел современных протоколов: обеспечение нормальной фармакокинетики химиопрепаратов, защита органов и тканей от токсического воздействия химиопрепаратов и их метаболитов, поддержание гомеостаза, основного обмена, функционирования всех жизненно важных систем организма, профилактика инфекции, лечение осложнений основного заболевания и осложнений химиотерапии. Сопроводительная терапия должна быть максимально интенсивной, чтобы обеспечить возможность проведения многокомпонентной химиотерапии в полном объеме и в указанные в программах сроки.

КРИТИЧЕСКИЕ СОСТОЯНИЯ И ИХ ЛЕЧЕНИЕ

Синдром острого лизиса опухоли (СОЛО)

Синдром быстрого опухолевого распада, или синдром острого лизиса опухоли возникает чаще при опухолях с быстрой пролиферацией клеток: В- и Т-лимфомах, всех видах лейкозов, реже при солидных опухолях. Клинические проявления: острая почечная недостаточность (уратная нефропатия и тубулярный некроз), острая сердечная недостаточность, отек легких, коагулопатии.

При распаде опухолевых клеток в кровяное русло попадает большое количество внутриклеточных электролитов (фосфор, кальций, калий), продуктов деградации пуринов (ксантины и гипоксантины, мочевая кислота), протеазы. При повышении концентрации в моче ксантинов, гипоксантинов и мочевой кислоты, может возникнуть их кристаллизация и осаждение нерастворимых кристаллов в почечных канальцах и собирательных трубочках. Фосфор и кальций образуют нерастворимые соединения, которые преципитируют в канальцах, а также в капиллярах тканей. В результате возникает гипокальциемия, олиго/анурия и тканевой некроз. Гипокальциемия часто приводит к гипомагнеземии, нарушению нервно-мышечной проводимости и сократимости гладкой и скелетной мускулатуры (спазмофилия, судороги, нарушение сердечной деятельности, вплоть до остановки сердца).

Ксантины и мочевая кислота преципитируют в кислой среде (рН<7,0), кальций фосфаты и гипоксантины имеют тенденцию к выпадению в осадок в щелочной среде (рН>7,0) Гиперкалиемия -наиболее частое и наиболее опасное осложнение острого цитолиза. При концентрации калия в крови более 7,0 ммоль/л происходит остановка сердца.

Выход в кровяное русло в большом количестве протеаз и прокоагулянтов, находящихся в азурофильных гранулах промиелоцитов, повышение фибринолитической активности плазмы приводит к развитию тяжелой коагулопатии. Возможность катастрофического кровотечения у пациентов с ОМЛ исторически связывают с коагулопатией, которая похожа на ДВС. Причиной развития ДВС считается аномальное образование тромбина из-за активации фактора X (тромбопластин, фактор Стюарта-Пауэра), прямым высвобождением активаторов прокоагулянтов и секрецией IL-6, который индуцирует высвобождение прокоагулянтов активированными эндотелиальными клетками.

Но ДВС не объясняет все ОМЛ-ассоциированные коагулопатии и тяжесть кровотечений при ОМЛ. Фибринолитическая, протеолитическая активность высвобожденных лейкоцитарных протеаз является также важным фактором. Часто синдром протеолиза развивается раньше, чем рост прокоагулянтной активности. Из разрушенных бластов в большом количестве высвобождаются эластаза, коллагеназа, лизоцим, катепсин G и другие протеазы. Дефицит ингибиторов фибринолиза (a-антиплазмина), а также FXIII объясняют дефект образования фибрина и фибринолиза. Тяжелые нарушения гемостаза с катастрофическими кровотечениями описаны не только при ОМЛ (М3 и М5), но и при других формах миелоидных лейкозов, а также при лимфобластных лейкозах. В литературе описаны коагулопатии на индукционном курсе при Т-варианте ОЛЛ. Риск возникновения острого кровотечения очень велик при редком варианте базофильного лейкоза (высвобождение гепарина из базофильных гранул).

Внутрисосудистые лейкостазы характерны для ОМЛ с большим количеством бластных клеток на периферии (150-200 тыс.). Лейкемическая инфильтрация кожи и мягких тканей часто возникает при моно- и миеломонобластных лейкозах, возможно как результат повышенной способности миелоцитов мигрировать и пролиферировать в коже. Лейкостазы в крупных сосудах головного мозга и легких после лизиса клеток могут вызвать как тяжелые кровотечения, так и тромбоэмболии с клиникой мозгового инсульта и ОДН. Трансфузии эритроцитарной массы до индукционной терапии являются инициирующим фактором для развития лейкостазов. Быстрая коррекция анемии увеличивает вязкость крови. Выход субстанций из лейкемических клеток, лизированных специфической терапией, является потенциальным фактором либо повреждения легочного эпителия, либо сосудистой и пульмональной секвестрации клеток.

Острый пульмональный тромбоз. Причины тромбообразования не вполне ясны, предположительно, тромбоз возникает из опухолевых эмболов после лизиса клеток, не исключены механизмы нарушения внутрисосудистой микрокоагуляции. Можно предположить, что большое количество лейкоцитов серьезно влияют на циркуляцию крови в легочных сосудах. Диагноз ставится на основании клинических данных ОДН (полипноэ, гиперкапния, гипоксемия), возникающей сразу после циторедуктивной терапии. Подтверждение диагноза - на основании данных ангиографии, пульмональной перфузионной сцинтиграфии с Тс-альбумином.

Острый пульмональный лизис бластов при отсутствии клиники коагулопатии часто является причиной ОДН, особенно при вовлечении легочной паренхимы в опухолевый процесс (лейкостазы, либо паренхиматозная инфильтрация). В такой ситуации оправдан термин лизисная пневмопатия.

Легочные осложнения, возникающие в дебюте, либо в течение первых 3 дней от начала специфического лечения связаны с различными этиологическими факторами, включающие инфекцию, специфическую инфильтрацию легочной паренхимы лейкемическими бластами, легочными сосудистыми лейкостазами, интрапаренхимальными, либо интраальвеолярными геморрагиями, отеком легких, токсичностью химиопрепаратов, либо пульмональным лизисом лейкемических клеток.

СОЛО протекает тяжелее при поражении почек специфическим процессом. Особенно опасна обструкция мочеточников (при абдоминальных формах лимфом). СОЛО может возникнуть и при небольшой опухолевой массе, но при высокой чувствительности опухолевых клеток к химиотерапии.

Таким образом, при угрозе возникновения СОЛО, циторедуктивная терапия начинается с профазы, т.е. с малых, постепенно увеличивающихся доз цитостатиков. Режимы профазы включают химиопрепараты, специфичные для различных видов лейкозов и лимфом. СОЛО легче предотвратить, чем лечить.

Профилактика СОЛО

Повышенные уровни мочевой кислоты, калия, фосфора, креатинина должны быть приведены к норме до начала циторедуктивной терапии. Тем не менее, специфическую терапию нельзя откладывать более чем на 24 часа.
1. Назначение аллопуринола.
2. При лейкоцитозе более 100 тыс. в 1 мкл лейкаферез является методом выбора до начала специфической терапии, если такая возможность имеется в клинике.
3. Все больные с угрозой развития уратной нефропатии должны получать гидратацию для коррекции существующего дефицита жидкости и для обеспечения форсированного диуреза в дальнейшем. Гидратация назначается с момента поступления больного в клинику до начала специфического лечения. Увеличение объема выделяемой мочи, достигаемое при гидратации, уменьшает концентрацию уратов в моче. Необходим строгий контроль введенной и выделенной жидкости.
4. Из-за угрозы возникновения гиперкалиемии, либо из-за уже существующей гиперкалиемии в начале гидратации, калий в инфузии не назначается. Далее инфузия калия должна быть строго корригирована по концентрации его в крови. Допустима умеренная гипокалиемия.
5. Алкализация мочи с помощью бикарбоната натрия до достижения рН мочи 7,0, но не более 7,5. При этом необходимо контролировать уровень ионизированного кальция. Коррекция дозы бикарбоната зависит от рН мочи.
6. Назначение фуросемид.
7. Ацетазоламид (ингибитор карбангидразы) может быть использован для усиления эффекта алкализации.
8. При риске развития олигурии с профилактической целью введение дофамина
9. Ограничение энтерального питания, дача через рот гидроокиси алюминия для связывания фосфатов.
10. Контроль (каждые 12 часов) уровня калия, ионизированного кальция, фосфора, мочевой кислоты, креатинина, мочевины в крови. Тщательный учет почасового диуреза, перспирации. Определение рН мочи.
11. Контроль массы тела дважды в сутки.
12. Ежедневный контроль уровня магния, натрия, альбумина, ЭКГ, КЩС, СРБ, коагулограммы.

Лечение СОЛО

Основой лечения являются те же мероприятия, которые проводятся с целью профилактики развития СОЛО.

Гиперурикемия

Повышение объема в/в вводимой жидкости до 5 л/м2/24час. При нормальном уровне фосфора, рН мочи может быть доведена до 7,5.

Гиперкалиемия

(Концентрация калия >6): начать подготовку к гемодиализу. Глюкоза с инсулином, глюконат кальция, бикарбонат натрия.
(Концентрация калия >7): немедленный гемодиализ.

Гиперфосфатемия

Увеличение объема жидкости до 5 л/м2. рН мочи не >7,0.
Прекратить энтеральное питание, дача гидроокиси алюминия через рот.
При концентрации фосфора >5 ммоль/л- гемодиализ.

Гипокальциемия

Дотация кальция только при нормальной, либо пониженной концентрации фосфора.
Обязательный контроль уровня магния! При гипомагнеземии - введение магния.

Олиго-анурия

Диурез менее 50 мл/м2/час, несмотря на введение фуросемида и жидкости. Терапия: гемодиализ при уровне калия >6 ммоль/л. Необходимо исключить обструкцию мочеточников, инфильтрацию обоих почек.

Показания к гемодиализу

1. Калий >6 ммоль/л, несмотря на жидкостную терапию и диуретики.
2. Калий >7 ммоль/л - немедленный гемодиализ.
3. Фосфор >5 ммоль/л.
4. Са х Р >6 ммоль/л.
5. Диурез <50 мл/м2/час. При жидкостной нагрузке 130-200 мл/м2/час.
6. Обструкция обоих мочеточников.

Коагулопатии.

Лечение ДВС в любом случае - это восполнение дефицита факторов свертывания - переливание СЗП. При стойкой гипофибриногенемии - переливание криопреципитата фактора VIII. Часто синдром протеолиза развивается быстрее, чем рост прокоагулянтной активности и развитие ДВС, особенно у больных с большим числом бластов на периферии. Вопрос использования гепарина, либо антифибринолитической терапии в стандартных цитотоксических режимах зависит от превалирования ДВС, либо протеолитического синдрома. При тяжелых кровотечениях - переливание СЗП.
При тромбоэмболии легочных сосудов: урокиназа
При пневмопатии и ОДН 3 степени показана ИВЛ.

Синдром сдавления верхней полой вены (ССВПВ)

ССВПВ развивается очень быстро при сдавлении верхней полой вены в верхнем средостении. Толщина стенки этого сосуда относительно мала, кроме того, вена полностью окружена лимфатическими узлами. В педиатрической практике редко развивается полная обструкция. При частичной обструкции кровообращение сохраняется по коллатералям: v. asygos, vv. int. mam., vv. lat. thoracic, v.esophagus, подкожные вены также являются важными путями оттока, поэтому их увеличение свидетельствует о наличии ССВПВ. Центральное венозное давление почти всегда увеличено.

Симптомы: одышка встречается в 63%, отек лица, мягких тканей головы -в 50%, кашель - в 24%, отек верхних конечностей - в 18%, боли за грудиной - в 15%, дисфагия - в 9%, повышенное наполнение и напряжение вен шеи и подкожных вен грудной клетки - в 66%, цианоз - в 20%.

Синдром чаще возникает при лимфомах, тимомах и реже при герминогенных опухолях. Тромбоз и тромбофлебит верхней полой вены также может вызвать полную, либо частичную обструкцию сосуда с нарушением оттока. Инфузии многих цитостатиков вызывают тромбофлебиты, особенно в сочетании с гипералиментацией. Длительное стояние центральных катетеров способствует тромбообразованию и инфицированию с последующим развитием тромбофлебита.

Диагноз ставится на основании клинических данных, рентгенографии (наличие опухоли, расширения средостения, плеврита), данных КТ и флебографии (в редких случаях).

Лечение ССВПВ, вызванном тромбозом вены

Стрептокиназа и урокиназа могут вызвать лизис тромба в ранней стадии тромбообразования. Гепарин и антикоагулянты непрямого действия уменьшают дальнейшее тромбообразование. Удаление центрального катетера проводят параллельно с антикоагулянтной терапией для предотвращения эмболии. Хирургическое лечение (пластика вены) крайне ограничено.

Для временного поддержания жизненных функций: возвышенное положение с приподнятой головой, увлажненный кислород для снижения сердечного выброса и венозного давления. Диуретики уменьшают отек, но эффект их только паллиативный. Кроме того, риск тромбоза при дегидратации усиливается. Эффективность использования стероидных гормонов специально не изучалась, хотя в отдельных случаях они применяются. Стероиды снимают воспаление и отек тканей, возникший в ответ на рост опухоли.

При ССВПВ, вызванном сдавлением опухолью, единственно эффективным является лечение основного заболевания (химиотерапия, гормонотерапия, либо 2 - 3 сеанса лучевой терапии). При НХЛ верификацию диагноза необходимо провести до начала специфической терапии. В детской практике крайне редко проводится медиастиноскопия с биопсией, поэтому гистологический материал желательно получить из других мест. Теоретически возможна чрезкожная трансторакальная биопсия под контролем КТ., Из-за опасности контрастной эмболии и возможности развитии дыхательной недостаточности при ССВПВ не проводится лимфангиография.

Компрессия спинного мозга

Сдавление спинного мозга может быть вызвано опухолью, либо метастазами. Метастазы располагаются как интрадурально, так и экстрадурально. НХЛ, либо нейробластома обычно проникают через межпозвонковые отверстия и располагаются эпидурально. Симптомы компрессии спинного часто мозга могут быть единственным клиническим проявлением заболевания.

У 90% больных присутствует болевой синдром. Боли в спине усиливаются при движении, кашле, насморке. Корешковые боли, как правило, локализуются в пределах одного или двух сегментов. Без лечения на следующем этапе появляется слабость, сочетающаяся с потерей чувствительности. Дисфункция тазовых органов появляется позже. Боль предшествует другим симптомам, но с появлением нарушения чувствительности и функции тазовых органов наступает быстрое прогрессирование симптомов сдавления, и возникает параплегия в течение часов, или дней. Диагноз подтверждается на основании данных КТ, ЯМР, исследования ликвора и, реже, рутинной миелографии.

Лечение: немедленное назначение дексаметазона и системной химиотерапии, в отдельных случаях дополнительно назначается облучение. При неэффективности консервативных мероприятий: декомпрессивная ламинэктомия. При нейробластоме желательно удаление опухоли, либо ее части. Чем раньше начата терапия, тем больше вероятность полного восстановления неврологических функций.

Лактатацидоз

Лактат - это метаболит пирувата, его образование катализирует фермент лактатдегидрогеназа (ЛДГ), уровень которого часто повышен у больных с НХЛ и нейробластомой. Лактатацидоз - довольно редкое осложнение в детской практике. Тип А возникает при нарушении тканевого дыхания и транспорта кислорода на периферии и чаще всего этот вид регистрируется при шоке и септицемии. Тип В - при диабете, почечной недостаточности, печеночной недостаточности, при ОЛЛ и лимфомах, особенно в сочетании со специфическим поражением почек, при использовании ряда препаратов.

Клиническая картина: гипервентиляция, снижение артериального давления, метаболический ацидоз (рН < 7,37), лактат>2 мэкв/л., снижение бикарбонатов.
Назначение бикарбоната натрия увеличивает продукцию лактата и СО2.
Прогноз плохой при уровне лактата > 4 мэкв/л.

Септический шок

Септический шок - это угрожаемая для жизни ситуация с тяжелыми гемодинамическими нарушениями, который чаще возникает при Грам(-) септицемии и неадекватном лечении больного в период нейтропении. Причиной являются бактериальные эндотоксины.

Симптомы: гипотензия, снижение перфузии тканей, неконтролируемое кровотечение и мультиорганная недостаточность, вызванная гипоксией, тканевым ацидозом и тяжелыми метаболическими нарушениями. Септицемия обычно распознается только на поздних стадиях при падении кровяного давления.
Токсико-септический шок характеризуется: наличием сепсиса, снижением перфузии органов и тканей из-за повышения проницаемости клеточных мембран и быстро прогрессирующей недостаточности системы микроциркуляции с резким увеличением емкости сосудистого русла, и, как следствие этого, быстрым снижением ОЦК, артериальной гипоксемией, повышением уровня лактата, олигурией и артериальной гипотонией. В первой фазе отмечается гипердинамический тип нарушения кровообращения, далее - быстро наступает децентрализация. При рефрактерном течении проявляется синдром полиорганной недостаточности, включая ДВС, ОПН, токсическое поражение печени.

Лечение

Лечение шока до сих пор остается одной из спорных проблем.
1. Санация септических очагов.
2. Волемическая терапия - восполнение ОЦК коллоидными растворами со скоростью 10 - 20 мл/кг в течение первых 30 минут, далее кристаллоидными растворами, введение малых доз дофамина.
3. Респираторная терапия.
4. Введение высоких доз глюкокортикоидов (10 -20 мг/кг метилпреднизолона) эффективно, но все же остается спорным.
5. Антигистаминные препараты.
6. Антипротеазы - по показаниям.

В дальнейшем - поддержание ОЦК глюкозо-солевыми растворами, коррекция КЩС и электролитных нарушений, введение препаратов, улучшающих микроциркуляцию и лечение ДВС-синдрома (СЗП, криопреципитат, либо антифибринолитическая терапия - по показаниям), антибактериальная и иммунотерапия, лечение и профилактика мультиорганной недостаточности.
1. Антибиотики - бактерицидные, по чувствительности, при неизвестном возбудителе - широкого спектра действия, активные в отношении всего спектра Грам(-) флоры, особенно штаммов синегнойной палочки (карбопенемы, цефтазидим в сочетании с аминогликозидами, либо уреидо-пенициллинами) При подозрении на Грам(+) сепсис - ванкомицин, при стрептококковом сепсисе - клиндамицин. При подозрении на анаэробную инфекцию - карбопенемы, либо метронидазол, клиндамицин. Далее - коррекция антибактериальной терапии в зависимости от выделенного возбудителя.
2. Назначение препаратов вазоактивного действия, улучшающих микроциркуляцию: дофамин, нитропурссид натрия, пентоксифиллин. Пентоксифиллин целесообразно назначать после купирования ДВС синдрома для улучшения микроциркуляции и как фактор, ингибирующий синтез некоторых цитокинов (TNF-a).
3. Иммунотерапия - введение поливалентных иммуноглобулинов (Пентаглобин) и иммунизированной СЗП.
4. При нейтропении - крайне желательно использование колониестимулирующих факторов (G-CSF, GM-CSF).
5. При ОПН - кортикостероиды и гемодиализ, при рефрактерном течении и неэффективности проводимой терапии - плазмаферез.

Особенности инфузионной терапии

Основные виды инфузионной терапии: метод гипергидратации и форсированный диурез - используется при проведении интенсивных программ химиотерапии, лечении синдрома острого лизиса опухоли (СОЛО). При ведении больных с токсическими поражениями органов; поддерживающая инфузионная терапия и частичное парентеральное питание - поддержание ОЦК, электролитного баланса, предотвращение кетоза и катаболизма при ограничении энтерального питания и патологических потерях жидкости и электролитов; инфузионная терапия патологических состояний и полное парентеральное питание.

Метод гипергидратации

Под методом гипергидратации в онкологии понимают инфузии изотонических, либо слабо гипертонических растворов в объеме в 1,5-2 раза превышающих физиологическую потребность, с одновременным введением диуретиков, либо без них. При форсированном диурезе объем вводимой жидкости может быть 5-6 л/м2.

Цель, которую преследует данный вид инфузионной терапии - это выведение химиопрепаратов и продуктов их распада. Метод гипергидратации и форсированного диуреза является также основным при лечении СОЛО и для его профилактики, используется при лечении токсических поражений почек и печени после применения интенсивных схем химиотерапии. Объем, состав и длительность гипергидратации зависит от вида используемых химиопрепаратов и их комбинаций, состояния больного.

Применение салуретиков - фуросемида при гипергидратации показано при задержке диуреза (контроль баланса каждые 3 часа). При использовании в терапии препаратов платины салуретики желательно не вводить (усиливается нефротоксическое действие). С целью стимуляции диуреза используют осмодиуретики - маннит 20%. В некоторых режимах инфузии платины (5-часовое введение) применяется метод форсированного диуреза (6 л/м2) с использованием маннитола.

Гипергидратация с ощелачиванием применяется при инфузии МТХ в средних и высоких дозах и при лечении СОЛО (см. главу лечение СОЛО). При инфузии МТХ раствор натрия бикарбоната добавляется в основной раствор с коррекцией по рН мочи. Инфузию МТХ начинают только при щелочной реакции мочи, некоторые авторы рекомендуют проводить тест-дозу МТХ в растворе натрия бикарбоната.

Поддерживающая инфузионная терапия

Все патологические состояния у онкогематологических больных сопровождаются нарушением водно-электролитного равновесия. Явления мальабсорбции, анорексии и рвоты, нарушение функции почек и печени, последствия форсированного диуреза и применения диуретиков, нарушения коагуляции, анемия, инфекция и сепсис, переливание гемокомпонентов, применение нефро- и гепатотоксичных антибиотиков, катаболизм - все выше перечисленные факторы могут быть причиной нарушения водно-электролитного баланса.

Для поддержания водного баланса ребенок должен получать физиологическую потребность в воде (ФП), дополнительно объем патологических потерь. Определение ФП можно рассчитать по номограмме Абердина.

Патологические потери (ПП) определяются потерями с рвотой и стулом (диарея), из фистул, депонированием жидкости в кишечнике (парез) и полостях (при полисерозите), с мочой (полиурия). Объем ПП должен быть по возможности тщательно измерен и восполнен. Потери с одышкой, потом при фебрилитете восполняются примерным объемом суточного диуреза

Обязательным компонентом поддерживающей терапии является обеспечение субстрата для метаболизма. Для непродолжительной поддержки, возможно, частичное парентеральное питание, т.е. назначение компонентов, необходимых только для предотвращения тяжелого кетоза и тканевого катаболизма. Этому отвечает назначение растворов 10 -20% глюкозы и растворов аминокислот в зависимости от возраста и клинического статуса ребенка. При снижении содержания альбумина в плазме показано в/в его введение. Поддерживающая электролитная терапия (адекватное введение натрия и калия) необходима для поддержания гомеостаза. Почечные потери, потери из фистул, с рвотой, депонирование жидкости в полостях и кишечнике - это потери не только воды, но и электролитов: катионов и анионов (органические анионы и хлор). С потом теряется примерно 0,5- мэкв/кг в сутки натрия и калия. Необходим ежедневный мониторинг электролитов и при необходимости их коррекция.

Основные принципы лечения наиболее часто встречающихся нарушений водно-электролитного обмена

Дегидратация

Дегидратация, либо обезвоживание организма, в зависимости от преобладания потерь воды либо электролитов, подразделяется на изотоническую (потери воды и электролитов), гипотоническую (потеря электролитов) и гипертоническую (потери воды) формы. Лечение любого вида обезвоживания (дегидратации) состоит всегда из трех фаз: начальное, либо быстрое восполнение, второй фазы - насыщения, третьей - восстановительной.

Гипергидратация

Выяснение причины гипергидратации является определяющим в выборе тактики лечения. В большинстве случаях при гипергидратации увеличен объем как циркулирующей плазмы, так и общий объем свободной воды. Лечение - ограничение поступления воды и натрия, а также использование диуретиков и гемодиализа. В некоторых случаях, например при нефротическом синдроме, увеличение общего количества свободной воды связано с переходом части воды из сосудов в ткани. Использование диуретиков в этом случае может вызвать тяжелый коллапс.

Когда гипергидратация возникает остро и проявляется отеком легких - требуется быстрое назначение диуретиков, либо диализ. У хронических больных может возникать умеренная компенсация, поэтому в выборе метода лечения будет эффективна комбинация диуретиков и ограничение поступление воды. При нарушении электролитного баланса: гипернатриемии и гипонатриемия, и при появлении клинических симптомов, необходима коррекция электролитов.

Лечение некоторых нарушений обмена электролитов

Гиперкалиемия.
Лечение - в главе лечение СОЛО.

Гипомагнеземия.
Наиболее частая причина гипомагнеземии - это повышение почечной экскреции магния, связанное с использованием диуретиков (включая тиазиды), аминогликозидов, цис-платина, циклоспорина, амфотерицина В. У детей с клиникой тетании назначается сульфат магния в виде 25% - 50% раствора. В случаях менее тяжелой недостаточности, препараты магния применяются через рот. Необходим тщательный мониторинг уровня магния. Дополнительно - контроль ЭКГ.

Гипермагнеземия.
Клинически гипермагнеземия проявляется при концентрации магния в сыворотке >5 мг/дл. Нейромышечная блокада и потеря, либо снижение глубоких сухожильных рефлексов отмечается при уровне магния в сыворотке 7 -12 мг/дл. Возникает гипотензия, брадикардия и гипоксия, иногда тахикардия. Изменения на ЭКГ: AV блок, удлинение Q-T интервала. Во время инфузии магния - покраснение кожи, тошнота и рвота.
Лечение гипермагнеземии заключается в назначении в/в кальция, при неэффективности - гемодиализ.

Гипофосфатемия.
Наиболее частая причина гипофосфатемии - это тубулярный ацидоз, синдром Фанкони (часто возникающего при применение ифосфамида, особенно в сочетании с цис-платином), дефицит калия, использование антацидов, рвота, терапия ацидоза, алкалоз, терапия андрогенами, остеомаляция и рахит, быстрая пролиферация клеток при лейкозах.
Парентеральная терапия проводится при уровне фосфора в сыворотке < 1 мг/дл фосфатом калия, количество которого зависит от клинических проявлений гипофосфатемии. При терапии фосфатами необходимо проводить мониторинг уровня кальция, калия и фосфора. Коррекция проводится только при нормальном часовом диурезе. Парентеральная терапия продолжается до повышения уровня фосфора до 2 мг/дл. В дальнейшем используются таблетированные формы фосфатов.

Гиперфосфатемия.
При снижении почечной экскреции фосфора может возникнуть гиперфосфатемия. Лечение: применение различных препаратов, связывающих фосфор (альмагель, маалокс). Соли кальция также могут быть использованы для связывания фосфора. В тяжелых случаях - гемодиализ.

Полное парентеральное питание

Полное парентеральное питание (ППП) - это терапия выбора у больных, требующих повышенного калоража и при невозможности питания через рот (мукозиты). Этот способ позволяет в относительно малых объемах обеспечить ребенка необходимым пластическим материалом, обеспечить его энергетические потребности и восполнять дефицит всех электролитов и витаминов.

Состав растворов для ППП рассчитываются индивидуально, мониторинг электролитов и ряда других важных биохимических показателей (уровень сахара плазмы, триглицеридов, креатинина, мочевины, альбумина, общего белка) проводится ежедневно. Необходимые условия для проведения ППП - коррекция нарушений водно-электролитного и кислотно-основного состояний, стабильность функций дыхания и кровообращения.

В практике детской онкологии ППП проводится через центральную вену. Расчет калорий, объема вводимой жидкости и электролитов производится традиционными методами, используя концепцию поддержания, дефицита и продолжающихся потерь. Интенсивная химиотерапия, нейтропения, тяжелые инфекции и сепсис являются стрессорными факторами, увеличивающим потребность в энергии примерно на 120% от уровня основного обмена. Для проведения ППП используются растворы аминокислот, жировых эмульсий и концентрированных углеводов (20-70% растворы глюкозы).

Жировые эмульсии и концентрированные растворы глюкозы позволяют вводить большое количество энергии в малом объеме. Растворы аминокислот обеспечивают организм пластическим материалом, потребность в котором повышена у онкологических больных. Энергия, выделяемая при метаболизме аминокислот не должна учитываться при расчете энергетических потребностей.

Смеси аминокислот отличаются по составу. Предпочтительнее использовать смеси, адаптированные для детей, а также проводить модификацию при почечной и печеночной патологии.

Калий
Восстановление внутриклеточного содержания калия - очень важный элемент ППП. В период катаболизма внутри клетки аккумулируется натрий, и при восстановлении энергетического равновесия натрий должен замещаться на калий. Баланс калия и протеина тесно связаны с регенерацией внутриклеточных структур. Требуется примерно 3 мэкв калия, на каждый грамм восстановленного белка. При положительном азотистом балансе наблюдается падение плазменных концентраций как калия, так и связанного с ним магния. Дефицит калия не может быть корригирован без параллельной терапии магнием.

Фосфор.
Возможно, одним из самых важных анионов в парентеральном питании детей является фосфор - это важнейший внутриклеточный ион, входящий в состав костей и АТФ. Уровень фосфора снижается при тубулопатиях (препараты платины, циклофосфан и ифосфамид). Фосфор существует в виде натриевых и калиевых солей и назначается в миллимолях.

Кальций.
Кальций используется чаще всего в виде глюконата кальция. При метаболизме эта соль способствует в некоторой степени образованию бикарбонатов, диссоциирует в растворе меньше, чем хлорид кальция и позволяет использовать большие количества фосфатов. Гипокальциемия купируется введением раствора кальция глюконата 10%.

Магний.
Магний является необходимым эссенциальным компонентом для большинства внутриклеточных ферментных систем. Гипомагнеземия часто возникает на фоне парентерального питания, при положительном азотистом балансе, когда идет восстановление тканей параллельно с гипокалиемией и гипофосфатемией. Концентрации магния и калия внутри и вне клетки тесно связаны: при гипомагнеземии падает концентрация калия в плазме, которая не может быть восстановлена одним введением калия. Низкие концентрации магния и кальция также взаимосвязаны. Магний, как и кальций, преципитирует в растворах с фосфатами. Онкологические больные требуют дополнительного введения магния, поскольку в результате применения ряда препаратов происходит его повышенная потеря. Чаще используется соль сульфата магния.

Бикарбонат.
Восполнение дефицита бикарбоната осуществляется, как правило, в виде лактата или ацетата. Ацетат является предшественником бикарбоната, он совместим со всеми растворами для парентерального питания. Возможно применение как натриевых, так и калиевых солей. Ацетат позволяет поставлять бикарбонат без опасности преципитации кальциевых и магниевых солей, легче метаболизируется, чем цитрат, лактат и глюконат. Использование лактата требует хорошей работы печени, в противном случае, он может вызвать лактат-ацидоз.

Инсулин.
Инсулин используется в растворах для парентерального питания при стойкой гипергликемии.

Альбумин.
Альбумин может быть добавлен в растворы для парентерального питания для уменьшения количества калорий, требующихся для синтеза эндогенного альбумина и для поддержания коллоидного давления плазмы. Альбумин увеличивает риск бактериальной контаминации растворов.

Микроэлементы.
Микроэлементы играют большую роль в гемопоэзе, входят в состав большинства ферментных систем, активно участвуют в иммунологических реакциях, хотя тонкие механизмы их действия до сих пор не выяснены. Дотация микроэлементов у онкогематологических больных начинается с начала ППП. Растворы для ППП должны включать цинк, марганец, селен, кобальт, медь и железо. При стандартном ППП детей 5 мл препарата INZOLEN содержит полный набор микроэлементов.

Витамины.
Роль экзогенных витаминов в метаболизме и их оптимальное количество при ППП до сих пор остается в стадии изучения. При стрессе увеличивается потребность в витаминах параллельно с повышением уровня обмена. Излишние концентрации витамина Е и С, вместе с этим, приводят к тяжелым осложнениям: появлению свободных радикалов кислорода и разрушению гепатоцитов. Жирорастворимые витамины вводятся в жировых эмульсиях. В детской онкологии при поражении печени и дефиците синтеза витамин-К-зависимых факторов свертывания большое значение приобретает устранение дефицита витамина К.

Антиэметики в детской онкологии.

Не все химиопрепараты, используемые в детской практике, в одинаковой степени вызывают тошноту и рвоту. По степени эметогенности их можно разделить на 3 группы (см. главу Осложнения лечения).

До начала инфузии препаратов высокой степени эметогенности, таких как цисплатин и высокие дозы цитозара, необходимо в схему сопроводительной терапии обязательно включать противорвотные препараты и проводить лечение ими в течение всего курса ПХТ. Наиболее активными являются селективные блокаторы 5НТ3-рецепторов (зофран, китрил. навобан).

При использовании химиопрепаратов средней эметогенности применение дексаметазона и седативных средств позволяет достаточно успешно справляться с тошнотой и рвотой .

Проблема боли в онкологии.

Дети более чувствительны к боли, чем взрослые и они более эмоционально реагируют на болевые воздействия. Поэтому в педиатрии вообще и в детской онкологии, в частности, принят принцип максимально щадящего подхода к выполнению процедур (как диагностических, так и лечебных). Широко используется практика проведения пункций под общим обезболиванием

Больные в терминальной стадии онкологического заболевания нуждаются в противоболевом симптоматическом лечении. Доза анальгетиков подбирается индивидуально, с учетом чувствительности больного. Очень важно сочетание медикаментозного и психологического компонентов контроля над болью. Идеальным является пребывание таких больных в хосписах, где должны работать специально подготовленные специалисты по уходу за умирающими пациентами.