Сегодня в мире разрабатываются и используются различные системы компьютерного анализа цифровых рентгенограмм, алгоритмы и программы поиска и детализации различных признаков злокачественных процессов. Система оценки маммограмм – ImageChecker M1000 System – производит компьютерный анализ цифровых маммограмм для выявления микрокальцинатов и плотных масс опухоли как градиентов интенсивности пикселов изображения с разрешающей способностью 50 микрон в 12-битовой серой шкале. Сложные зрительные образы, такие как спикулы, анализируются нейронными сетями. При совместном прочитывании с радиологами система улучшает чувствительность маммографии на 8%, так что общая чувствительность достигает 88%. В указанной системе используется мощная компьютерная техника для обработки изображения, при анализе одного снимка проводится приблизительно до 1 млрд. операций [1].
Английские исследователи описывают специфические модели “спикульных” поражений, в которых анализируются патологические образцы линейных структур и центральных масс на маммограммах. Линейные структуры детектировались с использованием факторного анализа для разделения систематических и случайных особенностей классов образцов. Центральные массы разделялись на рекурсивном медианном фильтровании с использованием признаков локальной ориентации. Для “спикульных” поражений размерами в 16 мм и больших образцов определена чувствительность 80% к 1,4% ложноположительных данных. Определение масс-детекции имеет чувствительность 80% к 23% ложноположительных данных на изображении [2].
Калифорнийские исследователи используют для поиска микрокальцинатов по маммограммам медианную фильтрацию для автоматического анализа морфологии серой шкалы с 20% ложноотрицательных результатов. Анализируют оцифрованные маммограммы с пикселом 70 и 35 микрон и глубиной серой шкалы 4096 (12 бит). Алгоритм определяет микрокальцинаты, которые может пропустить радиолог. Каждый объект классифицируется на три категории: доброкачественные микрокальцинаты, суспициозные и артефакты. Данные представляются радиологу для последующего заключения [3].
В основе предлагаемой технологии лежат собственные фундаментальные исследования Института информационных проблем на стыке теории информации и теории функциональных систем (Патент № 2172519 от 18.01.2002 г., заявка № 2002131141/14 (032986 от 20.11.2002 г.), которые проходят стадию международного патентования (заявка № РСТ/RU 03/00013 от 21.01.2003 г.). Разработаны способы визуализации неявных свойств различных процессов в организме. При этом обрабатываются стандартные данные, получаемые с помощью средств радиологической диагностики [4].
Проводилась обработка сравнения амплитуды сигналов специально разработанным оригинальным методом, позволяющим выявить закономерности для интенсивности теней нормальной и патологической ткани на снимках (специфика масс-эффекта). Также применили обработку специальными алгоритмами распределения сигнала на площади снимка, позволяющую выявить характерные особенности инвазивного роста опухолей (неравномерность краев, наличие спикул, характерная сетчатость и тяжистость). Использовали алгоритмы на пиковые перепады амплитуды сигнала, характерные для микрокальцинатов. Возможность осуществления разработки данных алгоритмов поиска особенностей злокачественного роста на снимках была получена при расшифровке основных закономерностей распределения сигнала в информационном поле [4]. Были созданы на основе удачно подобранных алгоритмов новые инструменты поиска и индикации злокачественных структур в обработанных снимках молочных желез. За счет этого удалось повысить операционные характеристики методик обработки изображения.
При цифровой обработке маммограмм с использованием процессора 350 МГц удалось сократить время обсчета снимков за счет оптимизации работы программ с 1 ч до 7 мин на снимок для основных методик, предполагающихся для использования в скрининге; при использовании дополнительных методик время обработки увеличивается до 15 мин. Режимы сканирования, параметры используемых файлов изображения и возможности передачи информации опубликованы в предыдущей статье [5].
Проводили три серии слепого тестирования методик обработки изображений. В первых двух сериях (режим сканирования 1220 dpi, 14 bit) использовали данные собственного маммографического архива, собранного в 1999 г. в Новосибирском областном онкологическом диспансере (маммограммы 941 пациента, из них 170 маммограмм пациентов с раком молочной железы). Для слепого тестирования были взяты маммограммы пациенток из той части архива, которая не участвовала в ранее проводимых исследованиях методик. В третьей серии использовали данные Флоридского маммографического архива (режим сканирования 600 dpi, 16 bit). Техническим сотрудником института, не участвующим в процессе обработки изображений, было проведено кодирование и присвоение номеров кода снимкам пациентов с помощью генератора случайных чисел. Снимки были представлены на обработку в компьютерной версии по номерам кода без каких-либо сведений о пациентах. Специфичность методов обработки изображения в отношении выявления злокачественного процесса оценивалась как процент от морфологически подтвержденного результата.
Первая серия исследований проводилась вслепую, без данных о пациентах. По исходному снимку молочной железы оценивали рентгенологические признаки и реакции методик. На этом основании формулировали общее заключение с учетом рентгенологических данных и результатов методик обработки, которые вносили в протокол по каждому снимку в отдельности. Результаты по 172 снимкам от 43 пациентов (14 человек с раковыми, 14 с нормальными и 15 с доброкачественными изменениями молочных желез) внесены в таблицы по категориям пациентов, оцененных по слепому тестированию. Не найдено ни одного ложноотрицательного результата, а чувствительность информационных методик составила 100%. Ложноположительные результаты (области интереса) были установлены у 7 пациентов (6 с доброкачественными изменениями и одна с нормальными молочными железами), расчет специфичности методик равен 84%.
Вторая серия слепых исследований проводилась аналогично первой. Данные по 192 снимкам от 48 пациентов (8 человек с раковыми, 18 с нормальными и 22 с доброкачественными изменениями молочных желез) были оценены по рентгенологическим и информационным признакам и занесены в таблицы.
У 9 пациентов найдены области интереса, т.е. области риска возможного развития злокачественных новообразований. Был проведен расчет эффективности работы методик: их чувствительность составила 100%, специфичность – 81%.
В третьей серии слепых исследований использовались маммографические снимки Флоридского архива, взятые из сети Интернет. Особенностью Флоридского архива является наличие снимков с высокой контрастностью и затемненных. Часть снимков по этой причине была забракована. Режимы сканирования Флоридского архива отличаются от режимов нашего архива по оптическому разрешению (600 dpi) и по глубине серой шкалы (16 бит). Более низкий уровень, используемый при сканировании Флоридского архива, отрицательно влияет на обработку снимков. При этом становится очевидным менее информативный исходный материал.
Всего было обработано 85 снимков молочной железы 39 пациентов. С раком молочной железы – 52 снимка у 29 пациентов и с доброкачественными изменениями молочных желез – 33 снимка у 10 пациентов. Проводилось двойное ослепление, кодировались не больные, а отдельные снимки, клинические данные не использовались. Не было определено ни одного ложноотрицательного результата. У 5 пациентов был получен ложноположительный результат. Проведенный расчет операционных характеристик методик показал 100%-ную чувствительность и специфичность 87%. Такой высокий результат мы объясняем тем, что во Флоридском архиве были подобраны снимки нерандомизированных больных.
Рис. 1. Ретроспективная динамика развития рака молочной железы по годам исследования. Верхний ряд – исходные снимки левой молочной железы в проекции L-OB. Средний ряд – обработка изображения с целью выявления структурных изменений (белое пятно), связанных со злокачественным ростом. Нижний ряд – индикация изображения, выявляющая динамику роста злокачественной ткани (черные очажки в центре железы), которая начинает четко выявляться со снимка 1999 г (1-ый столбец - 1998 год, 2-ой столбец - 1999 год, 3-ий столбец - 2000 год, 4-ый столбец - 2001 год). Точечные белые пятна на сером фоне – выявленные микрокальцинаты в тканях железы.
Для исследования динамической глубины диагностики использованного метода был проведен ретроспективный анализ серии снимков пациентов по 4 исследованиям с интервалом 1–2 года до рентгенологической манифестации рака на последних снимках. Использовали оцифрованные данные Израильского архива маммограмм – 32 случая рака (476 снимков) молочной железы. Более чем у половины пациентов (18 случаев) оказалось возможным проведение динамических исследований, у остальных высококонтрастные затемненные снимки не позволили выполнить полноценную обработку. Исследование проводили слепым методом, без каких-либо сведений о пациентах. У 7 пациентов оказалось возможным заподозрить процесс за 1 год и более до постановки диагноза “рак молочной железы”, у 6 пациентов за 2–3 года и у 5 пациентов за 4–7 лет до его рентгенологической манифестации. Большое влияние на ретроспективную диагностику оказывает качество снимков. Выявить топографию процесса также возможно у большинства рассматриваемых пациентов (26 случаев). На рис. 1 продемонстрирована динамическая диагностика в ретроспективных наблюдениях за пациентами.
При ретроспективном анализе обработанных снимков у большинства больных с раком молочной железы были отмечены циклические изменения объема опухоли, т.е. периодические увеличения и уменьшения объема атипической ткани, определяемой методами индикации (рис. 2). Определение средней продолжительности периодов цикла изменения объемов ткани и индивидуальных особенностей течения требует проведения дополнительных исследований.
Обнаруженные возможности индикации циклического эффекта злокачественного роста привели к идее использовать методы обработки изображения в качестве контроля за ходом лечения рака молочной железы. Суть лечения сводится к определению цикла естественного периода уменьшения роста злокачественной ткани и нанесению в этот период воздействия на организм с целью усиления и ускорения данного циклического периода. Возможно, назначение препаратов вслепую, без учета циклических периодов развития опухолей, приводит к разнонаправленным результатам, и онкологи не могут объяснить причины своих успехов и неудач в лечении пациентов.
Рис. 2. Динамика ретроспективного наблюдения по данным маммографии за больной с раком правой молочной железы. Верхний ряд – исходные снимки молочной железы в проекции R-OB. Средний ряд – неравномерная динамика структурных изменений, связанных со злокачественным ростом (белые очаги на сером фоне железистой ткани). Нижний ряд – индикация злокачественного роста (черные пятна в центре железы) и микрокальцинаты в виде точечных белых пятен. Отмечается циклическое увеличение и уменьшение объема атипичной ткани в молочной железе с периодами изменений, равными примерно 2 годам (1-ый столбец - 1998 год, 2-ой столбец - 1999 год, 3-ий столбец - 2000 год, 4-ый столбец - 2001 год).
В данный момент проводятся исследования в рамках инвестиционного научно-исследовательского проекта ЭМАТ, целью которых является использование метода обработки маммограмм для визуального контроля динамики процесса лечения пациентов с раком молочной железы. Лечение осуществлялось методом рефлексотерапии по технологии ЭМАТ с применением нового неинвазивного подхода с нацеленным воздействием цитостатиков на периоды ритма деления клеток и коррекции общего состояния пациента [6]. Теоретические основы нового подхода были впервые доложены на X Российско-японском международном медицинском симпозиуме [7]. Примеры контроля динамики процесса лечения приведены на рис. 3.
Рис. 3. Динамика лечения пациентки К., 35 лет, с раком правой молочной железы (T3N1Mx), которая уменьшена по сравнению с левой и при пальпации была плотной консистенции. В верхнем ряду на исходных снимках правой молочной железы в проекции R-CC отмечается постепенное снижение плотности широко распространенных структур опухоли и уменьшение числа и выраженности множественных микрокальцинатов. В среднем ряду на обработанных снимках отмечается изменение структуры молочной железы в процессе лечения от мелкоочаговых уплотнений (светлые пятна) к нормальному серому диффузному распределению структуры на последних снимках (1-ый столбец - 28.07.2003, 2-ой столбец - 12.08.2003, 3-ий столбец - 16.09.2003, 4-ый столбец - 10.10.2003). В нижнем ряду обработанных снимков показана индикация злокачественной ткани (черные пятна в центре железы) и микрокальцинатов (точечные белые пятна), выраженность и число которых уменьшается в процессе лечения. Период убывания злокачественной ткани в молочной железе равен примерно 3 мес.
В настоящее время продолжается набор материала, что позволит на ранних этапах визуализировать динамику процесса лечения в сопоставлении с ритмами деления клеток по ранее разработанной методике и получить дополнительный объективный метод контроля за процессом лечения рака молочной железы.
Литература
- U.S. Food and Drug Administration, Diagnostic Aids for Cancer. http://www.fda.gov/oashi/cancer/cdiag.html
- Zwiggelaar R., Parr T., Schumm J. et al. Model-based detection of spiculated lesions in mammograms // Med. Image Anal. 1999. V. 3. № 1. P. 39–62.
- Mascio L.N., Hernandez J.M., Logan C.M. Lawrence Livermore National Laboratory Biology and Biotechnology Research Program. http://www.dsed.llnl.gov/documents/ imaging/jmhspie93.html
- Останькович А.А., Вайман С.Д. Патент № 2172519 (РФ). Способ определения информационного образа аномалий функциональной организации физичеОстанькович А.А., Вайман С.Д., Тананакин А.П. и др. Возможности обработки изображений цифровой маммографии в диагностике рака молочной железы // Радиология – Практика. 2003. № 2. С. 8–13.ских систем (варианты). Б. И. 2001. № 23.
- Останькович А.А., Вайман С.Д., Тананакин А.П. и др. Возможности обработки изображений цифровой маммографии в диагностике рака молочной железы // Радиология – Практика. 2003. № 2. С. 8–13.
- Небрат В.В., Рабинович Е.В. Информационная ЭМАТ технология традиционной восточной медицины для европейского врача // Тр. Международной научно-технической конференции ИСТ’2003 “Информационные системы и технологии”. Новосибирск: НГТУ, 2003. Т. 3. С. 54–59.
- Небрат В.В. Диссипативные структуры и состояния человека // X Российско-японский международный медицинский симпозиум “Якутия-2003”. С. 677–678.