Невынашивание беременности – современный взгляд на проблему

Среди важнейших проблем практического акушерства одно из первых мест занимает невынашивание беременности, частота которого составляет 20%, т. е. практически теряется каждая 5-я беременность, и не имеет тенденции к снижению, несмотря на многочисленные и высокоэффективные методы диагностики и лечения, разработанные в последние годы. Полагают, что в статистику не входит большое количество очень ранних и субклинически протекающих выкидышей. Спорадическое прерывание беременности а малых сроках многими исследователями рассматривается как проявление естественного отбора с высокой частотой (до 60%) аномального кариотипа эмбриона. Привычная потеря беременности (бездетный брак) наблюдается у 3–5% супружеских пар. При привычной потере беременности частота аномального кариотипа эмбриона намного ниже, чем при спорадическом невынашивании. После двух самопроизвольных выкидышей частота прерывания последующей беременности составляет уже 20–25%, после трех – 30–45%. Большинство специалистов, занимающихся проблемой невынашивания, в настоящее время приходят к выводу о том, что достаточно двух последовательных выкидышей, чтобы отнести супружескую пару к категории привычной потери беременности с последующим обязательным обследованием и проведением комплекса мер по подготовке к беременности.

Невынашивание беременности – самопроизвольное ее прерывание в сроки от зачатия до 37 нед. В мировой практике принято различать ранние потери беременности (от зачатия до 22 нед.) и преждевременные роды (от 22 до 37 нед.). Преждевременные роды делят на 3 группы с учетом сроков беременности от 22 до 27 нед. – очень ранние преждевременные роды, от 28 до 33 нед. – ранние преждевременные роды и в сроки беременности 34–37 нед. – преждевременные роды. Это деление вполне оправдано, так как причины прерывания, тактика лечения и исходы беременности для новорожденного различны в эти периоды беременности. Что касается первой половины беременности, то сводить все в одну группу (ранние потери беременности) совершенно нелогично, так как причины прерывания, тактика ведения, лечебные меро приятия еще более различаются, чем при сроке беременности после 22 нед.

В нашей стране принято выделять ранние и поздние выкидыши, прерывание беременности в 22–27 нед и преждевременные роды в 28–37 нед. Ранние потери беременности до 12 нед. составляют практически 85% всех потерь и чем меньше срок беременности, тем чаще эмбрион вначале погибает, а затем появляются симптомы прерывания. Причины прерывания беременности чрезвычайно разнообразны, и нередко имеет место сочетание нескольких этиологических факторов. Тем не менее можно выделить 2 основные проблемы в прерывании беременности I триместра: 1-я проблема – состояние самого эмбриона и хромосомные аномалии, возникающие de novo или наследуемые от родителей. К хромосомным нарушениям эмбриона могут вести гормональные заболевания, ведущие к нарушениям процессов созревания фолликула, процессов мейоза, митоза в яйцеклетке, в сперматозоиде. 2-я проблема – состояние эндометрия, т. е. характеристика патологии, обусловленной многими причинами: гормональными, тромбофилическими, иммунологическими нарушениями, наличием хронического эндометрита с персистенцией в эндометрии вирусов, микроорганизмов, с высоким уровнем провоспалительных цитокинов, высоким содержанием активированных иммунных клеток. Однако как в 1-й, так и во 2-й группе проблем имеет место нарушение процессов имплантации и плацентации, неправильное формирование плаценты, что и ведет в дальнейшем либо к прерыванию беременности, либо при прогрессировании ее к плацентарной недостаточности с задержкой развития плода и возникновением преэклампсии и других осложнений беременности.

В связи с этим выделяют 6 больших групп причин привычной потери беременности. К ним относятся:

1. генетические нарушения (наследуемые от родителей или возникающие de novo);
2. эндокринные нарушения (недостаточность лютеиновой фазы, гиперандрогения, диабет и др.);
3. инфекционные причины;
4. иммунологические (аутоиммунные и аллоиммунные) нарушения;
5. тромбофилические нарушения (приобретенные, тесно связанные с аутоиммунными нарушениями, врожденные);
6. патология матки (пороки развития, внутриматочные синехии, истмико-цервикальная недстаточность).

На каждом этапе беременности есть свои болевые точки, которые у большинства женщин являются ведущими причинами прерывания беременности. При прерывании беременности до 5–6 нед. ведущими причинами являются:

1. Особенности кариотипа родителей (транслокации и инверсии хромосом). Генетические факторы в структуре причин привычного невынашивания составляют 3–6%. При ранних потерях беременности аномалии кариотипа родителей, по нашим данным, наблюдаются в 8,8% случаев. Вероятность рождения ребенка с несбалансированными хромосомными аномалиями при наличии в кариотипе одного из родителей сбалансированных хромосомных перестроек составляет 1–15%. Различие данных связано с характером перестроек, размерами вовлеченных сегментов, полом носителя, семейным анамнезом. При наличии в супружеской паре патологического кариотипа даже у одного из родителей рекомендуется проведение пренатальной диагностики во время беременности (биопсия хориона или амниоцентез ввиду высокого риска хромосомных нарушений у плода).
2. В последние годы много внимания в мире уделяется роли системы HLA в репродукции, защите плода от иммунной агрессии матери, в формировании толерантности к беременности. Установлен негативный вклад определенных антигенов, носителями которых являются мужчины в супружеских парах с невынашиванием беременности ранних сроков. К ним относятся антигены HLA I класса – В35 (р < 0,05), II класса – аллель 0501 по локусу DQA, (р < 0,05). Выявлено, что подавляющее число анэмбрионий приходится на супружеские пары, в которых мужчина имеет аллели 0201 по локусу DQA, и/или DQB, имеется двукратное увеличение этого аллеля по сравнению с популяционными данными. Выявлено, что неблагоприятными генотипами являются 0501/0501 и 0102/0301 по локусу DQA, и 0301/0301 по локусу DQB. Частота обнаружения гомозигот по аллелям 0301/0301 составляет 0,138 по сравнению с популяционными данными – 0,06 (р < 0,05). Применение лимфоцитоиммунотерапии для подготовки к беременности и в I триместре позволяет доносить беременность более 90% женщин.
3. Установлено, что иммунологические причины ранних потерь беременности обусловлены несколькими нарушениями, в частности, высоким уровнем провоспалительных цитокинов, активированных NK-клеток, макрофагов в эндометрии, наличием антител к фосфолипидам. Высокий уровень антител к фосфосерину, холину, глицеролу, инозитолу ведет к ранним потерям беременности, в то время как волчаночный антикоагулянт и высокое содержание антител к кардиолипину сопровождаются внутриутробной гибелью плода в более поздние сроки беременности за счет тромбофилических нарушений. Высокий уровень провоспалительных цитокинов обладает прямым эмбриотоксическим действием на эмбрион и ведет к гипоплазии хориона. В этих условиях сохранить беременность не удается, а если при более низких уровнях цитокинов беременность сохраняется, то формируется первичная плацентарная недостаточность. Большие гранулярные лимфоциты эндометрия CD56 составляют 80% всей популяции иммунных клеток в эндометрии к моменту имплантации эмбриона. Они играют большую роль в инвазии трофобласта, изменяют иммунный ответ матери с развитием толерантности к беременности за счет выделения прогестерониндуцированного блокирующего фактора и активации Тп2 к выработке блокирующих антител; обеспечивают выработку факторов роста и провоспалительных цитокинов, баланс которых необходим для инвазии трофобласта и плацентации.
4. У женщин с неудачами в развитии беременности как при привычном невынашивании, так и после ЭКО уровень агрессивных LNK-клеток, так называемых лимфокинактивированных (CD56+l6+ CD56+16+3+), резко возрастает, что ведет к нарушению баланса между регуляторными и провоспалительными цитокинами в сторону преобладания последних и к развитию местно тромбофилических нарушений и прерыванию беременности. Очень часто у женщин с высоким уровнем LNK в эндометрии отмечается тонкий эндометрий с нарушением кровотока в сосудах матки.

При привычном прерывании беременности в 7–10 нед. ведущими причинами являются гормональные нарушения:

1. недостаточность лютеиновой фазы любого генеза;
2. гиперандрогения за счет нарушения фолликулогенеза;
3. гипоэстрогения на этапе выбора доминантного фолликула;
4. неполноценное развитие или перезревание яйцеклетки;
5. неполноценное формирование желтого тела;
6. неполноценная секреторная трансформация эндометрия.

В результате этих нарушений происходят неполноценная инвазия трофобласта и формирование неполноценного хориона. Патология эндометрия, обусловленная гормональными нарушениями, не всегда определяется уровнем гормонов в крови. Может быть нарушен рецепторный аппарат эндометрия, может отсутствовать активация генов рецепторного аппарата.

При привычном невынашивании в сроки более 10 нед. ведущими причинами нарушении в развитии беременности являются:

1. аутоиммунные проблемы;
2. тесно с ними связанные тромбофилические, в частности антифосфолипидный синдром (АФС). ПРИ АФС без лечения у 95% беременных плод погибает за счет тромбозов, инфарктов плаценты, ее отслойки, развития плацентарной недостаточности и ранних проявлений гестозов.

К тромбофилическим состояниям во время беременности, приводящим к привычному невынашиванию, относятся следующие формы генетически обусловленных тромбофилий:

1. дефицит антитромбина III;
2. мутация фактора V (мутация Лейдина);
3. дефицит протеина С;
4. дефицит протеина S;
5. мутация гена протромбина G20210А;
6. гипергомоцистеинемия.

Обследование на наследственную тромбофилию проводят при:

1. наличии тромбоэмболии у родственников в возрасте до 40 лет;
2. неясных эпизодах венозных и/или артериальных тромбозов в возрасте до 40 лет при рецивирующих тромбозах у пациентки и ближайших родственников;
3. при тромбоэмболических осложнениях во время беременности, после родов (повторные потери беременности, мертворождения, задержка внутриутробного развития плода, отслойка плаценты, раннее начало преэклампсии, HELLP-синдром);
4. при использовании гормональной контрацепции.

Лечение проводится антиагрегантами, антикоагулянтами, при гипергомоцистеинемии – назначе нием фолиевой кислоты, витаминов группы В.

При сроке беременности после 15–16 нед. на первый план выступают причины невынашивания инфекционного генеза (гестационный пиелонефрит), истмико-цервикальная недостаточность. В связи с локальной иммуносуппрессией, характерной для беременных в эти сроки, часто выявляют кандидоз, бактериальный вагиноз, банальный кольпит. Инфицирование восходящим путем при наличии истмико-цервикальной недостаточности ведет к преждевременному излитию околоплодных вод и развитию под влиянием инфекционного процесса сократительной деятельности матки.

Даже этот отнюдь не малый перечень причин показывает, что при беременности решить эти проблемы невозможно. Понять причины и патогенез прерывания можно только на основании тщательного обследования супружеской пары до беременности. А для обследования необходимы современные технологии, т. е. высокоинформативные методы исследования: генетические, иммунологические, гемостазиологические, эндокринологические, микробиологические и др. Необходим также высокий профессионализм врача, который может прочитать и понять гемостазиограмму, сделать выводы из иммунограммы, понять информацию о генетических маркерах патологии, на основании этих данных подобрать этиологическую и патогенетическую, а не симптоматическую (неэффективную) терапию.

Наибольшие дискуссии вызывают проблемы возникающие при сроке беременности 22–27 нед. По рекомендации ВОЗ этот срок беременности относят к преждевременным родам. Но дети, рожденные в 22–23 нед., практически не выживают и во многих странах преждевременными считают роды с 24 или с 26 нед. В связи с этим показатели частоты преждевременных родов различны в разных странах. Кроме того, в эти сроки уточняются возможные пороки развития плода по данным УЗИ, по результатам кариотипирования плода после амниоцентеза и производят прерывание беременности по медицинским показаниям. Можно ли эти случаи относить к преждевременным родам и включать в показатели перинатальной смертности? Нередко массу плода при рождении принимают за маркер срока беременности. При массе плода меньше 1000 г считают прерыванием беременности. Однако, около 64% детей при сроке беременности до 33 недель имеют задержку внутриутробного развития и массу тела при рождении, не соответствующую их гестационному возрасту. Срок беременности более точно определяет исход родов для недоношенного плода, чем его масса. Анализ потерь беременности при сроке беременности 22–27 нед. в Центре показал, что основными непосредственными причинами прерывания беременности являются истмико-цервикальная недостаточность, инфекция, пролабирование плодного пузыря, преждевременное излитие вод, многоплодие с теми же инфекционными осложнениями и пороки развития. Выхаживание детей, родившихся в эти сроки беременности, является очень сложной и дорогостоящей проблемой, требующей огромных материальных затрат и высокого профессионализма медицинского персонала. Опыт многих стран, в которых преждевременные роды считают с указанных выше сроков беременности, свидетельствует о том, что при снижении перинатальной смертности в эти сроки на эту же величину возрастает инвалидность с детства.

Срок беременности 28–33 нед. составляет примерно 1/3 всех преждевременных родов, остальные приходятся на преждевременные роды в 34–37 нед., исходы которых для плода практически сопоставимы с таковыми при доношенной беременности. Анализ непосредственных причин прерывания беременности показал, что до 40% преждевременных родов обусловлены наличием инфекции, 30% родов происходит в связи с преждевременным излитием околоплодных вод, что также нередко обусловлено восходящей инфекцией. Истмико-цервикальная недостаточность является одним из этиологических факторов преждевременных родов. Внедрение в практику оценки состояния шейки матки методом трансвагинального УЗИ показало, что степень компетентности шейки матки может быть различной и нередко истмико-цервикальная недостаточность проявляется в поздние сроки беременности, что и ведет к пролабированию плодного пузыря, к инфицированию и к началу родов. Другой значимой причиной преждевре менных родов является хронический дистресс плода, обусловленный развитием плацентарной недостаточности при гестозах, экстрагенитальных заболеваниях, тромбофилических нарушениях. Перерастяжение матки при многоплодии – одна из причин преждевременных родов и чрезвычайно осложненного течения беременности у женщин после применения новых репродуктивных технологий.

Без знания причин развития преждевременны родов не может быть успешного лечения. Так, токолитические средства разного механизма действия применяются в мировой практике более 40 лет, но частота преждевременных родов не изменяется. В большинстве перинатальных центров мира только 40% преждевременных родов являются самопроизвольными и проходят через естественные родовые пути. В остальных случаях производится абдоминальное родоразрешение. Исход родов для плода, заболеваемость новорожденных при прерывании беременности оперативным путем могут существенно отличаться от исходов родов для новорожденного при самопроизвольных преждевременных родах. Так, по нашим данным, при анализе 96 преждевременных родов при сроке 28–33 нед., из которых 17 были самопроизвольными и 79 закончились операцией кесарева сечения, исход родов для плода был различным. Мертворождаемость при самопроизвольных родах составила 41%, при кесаревом сечении – 1,9%. Ранняя неонатальная смертность составила соответственно 30 и 7,9%.

Учитывая неблагоприятные исходы преждевременных родов для ребенка, необходимо уделить большее внимание проблеме профилактики преждевременных родов на уровне всей популяции беременных женщин. Эта программа должна включать:

1. обследование вне беременности женщин группы риска невынашивания и перинатальных потерь и проведение рациональной подготовки супругов к беременности;
2. контроль инфекционных осложнений в процессе беременности: в мировой практике принят скрининг на инфекции при первом посещении врача, затем каждый месяц проводится оценка бактериурии и мазка по Граму. Кроме того, делаются попытки определять маркеры ранних проявлений внутриутробной инфекции (фибронектин ИЛ-6 в слизи цервикального канала, ФНОа ИЛ-IB в крови и др.);
3. своевременную диагностику истмико-цервикальной недостаточности (УЗИ трансвагинальным датчиком, мануальная оценка шейки матки до 24 нед., а при многоплодии до 26–27 нед.) и адекватная терапия – антибактериальная, иммунотерапия;
4. проведение профилактики плацентарной недостаточности с I триместра в группах риска, контроль и терапия тромбофилических нарушений, рациональная терапия экстрагенитальной патологии;
5. профилактика преждевременных родов путем повышения качества ведения беременных женщин на уровне всей популяции.