2.4-ДІОКСОТІАЗОЛІДИН-5-АЦЕТАТНА КИСЛОТА ТА ЇЇ ПОХІДНІ - ПЕРСПЕКТИВНІ СИНТОНИ ДЛЯ КОМБІНАТОРНОЇ ХІМІЇ
М. Зеліско (5 курс, фармацевтичний факультет)
Кафедра фармацевтичної, органічної і біоорганічної хімії,
Зав. каф.- акад. АН ВШУ Б.С. Зіменковський
Науковий керівник - доц. Р.Б. Лесик

Метою нашої роботи є одержання перспективних синтонів для створення баз біологічно активних сполук за методологією комбінаторної хімії. Вихідною сполукою для хімічних досліджень ми обрали 2,4-діоксотіазолідин-5-ацетатну кислоту. Аргументація вибору зумовлена значною противірусною активністю сполуки, яка запобігає у великих розведеннях (2*10-4М) цитопатогенним змінам у культурах клітин ембріональних нирок людини, які інфіковані Herpex simplex та poliovirus І типу. Ця речовина запобігає виникненню цитопатогенних змін, викликаних вірусами, при одночасному додаванні із вірусом до середовища культури клітин або, навіть, після того, як клітини були інфіковані. Крім того відомо, що модифікація 2,4-діоксотіазолідин-5-ацетатної кислоти приводить до значного зменшення токсичності сполук зі збереженням противірусної дії.
Ми опрацювали одностадійний метод синтезу 2.4-діоксотіазолідин-5-ацетатної кислоти, одержано метиловий естр та хлорангідрид цієї сполуки, які використано для синтезу 4-тіоксо-, 4-імінопохідних та амідів ароматичного і гетероциклічного рядів. Взаємодією 2,4-діоксотіазолідин-5-ацетатної кислоти з бромом в середовищі ацетатної кислоти ми синтезували 5-карбоксиметиліден-2,4-діоксотіазолідин. Одержано ряд амідів та естрів вказаної гетероциклічної карбонової кислоти, запропоновано використання цієї сполуки для синтезу 5,5'-біс-4-оксотіазолідинів. Встановлено, що синтезовані сполуки легко вступають в реакцію Манніха по положенню 3 тіазолідинового циклу.
Структура одержаних речовин підтверджена УФ-, ІЧ- та ПМР-спектрами. Синтезовані сполуки завдяки наявності реакційнозданих центрів і можливості їх модифікації в реакціях, які проходять швидко і кількісно, можна розглядати як перспективні синтони для створення комбінаторних бібліотек біологічно активних сполук.


5-АРИЛІДЕН-3-КАРБОКСІАЛКІЛ-2,4-ДІОКСОТІАЗОЛІДИНИ ТА ЇХ ПОХІДНІ, ЯК ПОТЕНЦІЙНІ ІНГІБІТОРИ АЛЬДОЗОРЕДУКТАЗИ
Н.Троцько (5 курс, фармацевтичний факультет)
Кафедра фармацевтичної, органічної і біоорганічної хімії,
Зав. каф.- акад. АН ВШУ Б.С. Зіменковський
Науковий керівник - доц. Р.Б. Лесик

В останній час спостерігається підвищений інтерес науковців до похідних 4-оксотіазолідину. У названій хімічній групі виявлено ряд високоактивних інгібіторів альдозоредуктази - потенційних лікарських засобів для лікування ускладнень діабету (ретинопатії, ангіопатії тощо).
З метою створення комбінаторних бібліотек біологічно активних речовин ми розробили ефективні методи синтезу 5-ариліден-2,4-діоксотіазолідин-3-карбонових кислот (І), які є структурними аналогами нового лікарського засобу Epalrestat, що є підставою для маштабного вивчення названих сполук.

n=1,3
R=C6H5; 4-OCH3C6H4; 3,4-(OCH3)2C6H3; C6H5CH=CH; C6H5CH=CCH3
Проведена хімічна модифікація одержаних гетероциклічних кислот по карбоксильній групі через відповідні хлорангідриди. В реакціях ацилювання використані ароматичні і гетероциклічні аміни, гідразиди ароматичних і гетероциклічних кислот, оксибензальдегіди. На основі синтезованих ацилоксибензальдегідів одержано ряд азометинів з використанням гідразидів ароматичних і гетероциклічних кислот.
Структура синтезованих речовин підтверджена методом ПМР-спектроскопії. Результати фармакологічного скринінгу (гостра токсичність, гіпоглікемічна, протизапальна активність) є мотивацією для поглибленого фармакологічного вивчення 5-ариліден-3-карбоксіалкіл-2,4-діоксотіазолідинів та їх похідних.


СПРОБА МОДЕЛЮВАННЯ СПОЛУК З ГІПОГЛІКЕМІЧНОЮ АКТИВНІСТЮ НА ОСНОВІ 2.4-ДІОКСОТІАЗОЛІДИН-5-АЦЕТАТНОЇ КИСЛОТИ
В.Пачовський (5 курс, фармацевтичний факультет)
Кафедра фармацевтичної, органічної і біоорганічної хімії,
Зав. каф.- акад. АН ВШУ Б.С. Зіменковський
Науковий керівник - доц. Р.Б.Лесик

Серед похідних тіазолідину виявлено ряд сполук з виразною гіпоглікемічною дією. Ряд 2,4-діоксотіазолідинів знайшли застосування в терапії інсуліннезалежного діабету (троглітазон, піоглітазон, розіглітазон) і введені в медичну практику високорозвинутих країн. З метою пошуку речовин з названою активністю, вивчення закономірностей взаємозв'язку між структурою і дією, а також для розширення баз біологічно активних сполук ми отримали ряд нових тіазолідиндіонів.
Як фрагмент молекули, який забезпечить ймовірний афінітет до інсулінових рецепторів запропоновано залишок 2,4-діоксотіазолідин-5-ацетатної кислоти, який через відповідний хлорангідрид введено у взаємодію з гідразидами бензокса(тіа)зол-2-тіоацетатної кислоти з утворенням несиметричних гідразидів. В умовах модифікованої реакції Шоттена-Баумана синтезовано ацилоксибензальдегіди, на основі яких одержано ряд гідразонів. Всі синтезовані сполуки структурно змодельовано згідно вимог до речовин з афінітетом до інсулінових рецепторів на основі літературних даних.

Структура синтезованих сполук підтверджена спектрами ПМР. Проводиться вивчення біологічної активності одержаних речовин.


СИНТЕЗ ПОХІДНИХ ТІАЗОЛІДИНУ НА ОСНОВІ ГІДРАЗИДУ ВАНІЛІНОВОЇ КИСЛОТИ ТА ЇХ БІОЛОГІЧНА АКТИВНІСТЬ
Ю. Куплевський (5 курс, фармацевтичний факультет)
Кафедра фармацевтичної, органічної і біоорганічної хімії,
Зав. каф.- акад. АН ВШУ Б.С. Зіменковський
Наукові керівники - доц. Р.Б. Лесик, н.сп. І.О. Нєктєкгаєв

Аналіз фундаментальних досліджень в області синтетичних сполук з жовчогінною та протизапальною дією, а також власні спроби моделювання сполук з вказаною дією підтверджують перспективність вивчення різноманітних похідних тіазолідину. На основі попередніх досліджень встановлено значний вплив характеру субституенту в положенні 5 тіазолідинового циклу на жовчогінну та протизапальну активності. Продовжуючи дослідження у вказаному напрямку з метою розширення бази біологічно активних сполук і встановлення кореляції між структурою і біологічною активністю ми одержали похідні роданіну на основі ванілінової (3-метокси-4-оксибензоатної) кислоти. Вибір об'єкту досліджень мотивано незаперечним впливом 3-метокси-4-оксибензиліденового субституенту на жовчогінну активність тіазолідонів-4. Опрацьовано ефективний метод синтезу гідразиду ванілінової кислоти, на основі якого одержано ряд нових похідних тіазолідину за схемою:

Структуру синтезованих сполук підтверджено спектрами ПМР.
Проводиться фармакологічний скринінг синтезованих сполук на предмет антиексудативної і жовчогінної дії.


СИНТЕЗ, ПЕРЕТВОРЕННЯ ТА БІОЛОГІЧНА АКТИВНІСТЬ ДЕЯКИХ АЗОЛІДОНІВ-4
І. Корабель (3 курс, фарм. факультет), І. Чорній (5 курс, фарм. факультет).
Кафедра фармацевтичної, органічної і біоорганічної хімії,
Зав. каф.- акад. АН ВШУ Б.С. Зіменковський
Наук. кер. - проф. Владзімірська О.В., доц. Лесик Р.Б.

Продовжуючи систематичне дослідження азолідонів-4 ми вивчили реакцію алкілювання етилхлорацетатом 2-тіоксо-4-оксотіазолідину (роданіну) та 1-бензоїл-2-тіоксо-4-оксоімідазолідину (бензоїлтіогідантоїну). Встановлено, що у випадку роданіну реалізується селективне алкілювання в положення 2 з утворення 2-карбетоксиметилтіотіазолін-2-ону-4, а у випадку бензоїлтіогідантоїну виділено і ефективно розділено два продукти алкілювання по положеннях 2 і 3. Одержані сполуки є перспективними синтонами. Зокрема 2-карбетоксиметилтіоазолін-2-они-4 з успіхом використано для синтезу різноманітних 2-ариламіноазолін-2-онів-4 та їх 5-ариліденпохідних.
Структуру речовин, а також наявність аміно-імінної таутомерії підтверджено методами УФ-, мас- та ПМР-спектроскопій, а індивідуальність - тонковерствовою хроматографією. 2-Ариламінотіазолін-2-они-4 також синтезовано зустрічним синтезом з відповідних арилтіосечовин.
Вивчаються синтетичні можливості 1-бензоїл-3-карбетоксиметил-2-тіоксо-4-оксомідазолідину.
Встановлено антиексудативну активність деяких із синтезованих сполук на основі формалінової моделі запального набряку лапи білого щура. Підтверджено попередні висновки про взаємозв'язок між структурою і дією в ряду 4-тіазолідонів, виділено ряд високоактивних сполук, дія яких в експерименті рівноцінна активності вольтарену і переважає активність аспірину, бутадіону, ібупрофену.


ФАРМАКОКІНЕТИЧНІ ДОСЛІДЖЕННЯ 5-(2-МЕТИЛ-3-ФЕНІЛ-2-ПРОПЕНІЛІДЕН)-2,4-ДІОКСОТІАЗОЛІДИН-3-АЦЕТАТНОЇ КИСЛОТИ -ПЕРСПЕКТИВНОГО ІНГІБІТОРА АЛЬДОЗОРЕДУКТАЗИ
О.Ю.Грем (3 курс фармацевтичний факультет)
Кафедра фармацевтичної, органічної і біоорганічної хімії,
Зав. каф.- акад. АНВШУ Б.С. Зіменковський
Кафедра технології ліків з курсом промислової фармації -
Зав. каф., професор Т.Г.Калинюк
Кафедра біофізики - зав. каф., доцент Е.І.Личковський
Наукові керівники - проф. Т.Г.Калинюк, доц. Р.Б.Лесик, доц. П.Л.Свердан

До найбільш частих ускладнень цукрового діабету (ЦД) належать нейропатія, нефропатія, ретинопатія та катаракта. Причиною їх виникнення, з біохімічної точки зору, є надмірне утворення сорбітолу та фруктози, що відбувається за участю двох ферментів: альдозоредуктази (АР) та сорбітолдегідрогенази. На сьогодні створено ряд інгібіторів альдозоредуктази (ІАР), які за хімічною будовою поділяють на спірогідантіони та карбонові кислоти. Хоча представники першої групи виявляють високу активність при дослідженні in vitro та в in vivo моделях ускладнень ЦД, проте поява побічних ефектів стала передумовою для створення іншої групи негідантіонових ІАР. Більшість з останніх близькі до клінічного застосування, але найбільшої уваги заслуговує препарат, для якого проведено ґрунтовні дослідження фармакологічної активності та фармакокінетики на in vivo моделях ускладнень ЦД та хворих ЦД, - це Epalrestat (ONO-2235). Цей препарат можна використовувати як еталон для порівняльної оцінки активності та кінетики нових аналогів. Так, на кафедрі фармацевтичної, органічної і біоорганічної хімії за оригінальною методикою синтезовано 5-(2-метил-3-феніл-2-пропеніліден)-2,4-діоксотіазолідин-3-ацетатну кислоту - аналог ONO-2235, для якого встановлено активність стосовно АР. Наші дослідження стосуються вивчення фармакокінетики даної речовини за попередньо опрацьованими методиками розрахунку параметрів однокамерної та біекспонентної фармакокінетичних моделей на основі методу найменших квадратів. Розраховані значення фармакокінетичних параметрів (t1/2, kel, F, VD, CL) будуть враховані при виборі виду лікарської форми, способу введення і розрахунку терапевтичного індексу синтезованої нової лікарської речовини - перспективного інгібітора АР.


СИНТЕЗ РОДАНІН-3-КАРБОНОВИХ КИСЛОТ ТА ЇХ БІОЛОГІЧНА АКТИВНІСТЬ
О. Господарець (5 курс, фармацевтичний факультет)
Кафедра фармацевтичної, органічної і біоорганічної хімії, Зав. каф.- акад. АНВШУ Б.С. Зіменковський
Наукові керівники - доц. Р.Б. Лесик, н.сп. І.О. Нєктєкгаєв

Враховуючи результати попередніх досліджень про суттєвий вплив природи субституенту в положенні 5 тіазолідинового циклу на характер і величину фармакологічного ефекту 4-тіазолідонів з метою спрощення структури сполук ми синтезували ряд 2-оксо-4-тіоксотіазолідин-3-карбонових кислот. Як метод одержання обрано дитіокарбамінатний метод синтезу роданінів, а як вихідні сполуки - ряд амінокислот (глікокол, ?-аланін, аспарагінатна та глютамінатна кислоти). Зважаючи на принципове значення 3-метокси-4-оксобензиліденового субституенту для потенційної жовчогінної дії і арилметиліденового радикалу для протизапальної активності ми одержали ряд 5-ариліденроданін-3-карбонових кислот в умовах реакції Кньовенагеля з використанням 3-метокси-4-оксибензальдегіду, циннамового альдегіду та циміналю.
Одержано ряд естрів роданін-3-карбонових кислот, які апробовано в реакціях амінолізу. Структура синтезованих сполук підтверджена методом ПМР-спектроскопії.
На основі вивчення антиексудативної активності виявлено ряд високоактивних сполук, підтверджено попередні висновки про взаємозв'язок між структурою і дією в ряду 4-тіазолідонів.


СИНТЕЗ СПІРАНОВОЇ СИСТЕМИ НА ОСНОВІ ГЕТЕРОФУНКЦІОНАЛЬНОГО АМІНУ ТА ІЗОРОДАНІНІВ
Д. Гаврилюк (3 курс, фармацевтичний факультет)
Кафедра фармацевтичної, органічної і біоорганічної хімії, Зав. каф.- акад. АНВШУ Б.С. Зіменковський
Кафедра органічної хімії ЛНУ ім. Івана Франка, Зав. каф. - проф. М.І. Ганущак
Наукові керівники - доц. Р.Б. Лесик, н.сп. В.С. Матійчук

Відомо, що арилзаміщені піразоліни, які містять в о-положеннях ароматичних циклів відповідні групи, з успіхом застосовуються в синтезі нових гідрованих гетероциклічних систем. Зокрема, взаємодія 5-(2-оксифеніл)-піразолінонів з карбонільними сполуками приводить до утворення піразолобензоксазинів. Ми встановили, що аналогічна реакція відбувається при використанні 4-тіоксо-2-оксотіазолідинів замість карбонільних сполук.
Слід відзначити, що водні метиленової групи тіазолідинового циклу 5-незаміщеного похідного є достатньо лабільними, що підтверджено одержанням групи 5-ариліденпохідних в умовах реакції Кньовенагеля і частково спектрами ПМР. В спектрах ПМР протони водню метиленової групи тіазолідинового циклу цієї сполуки незважаючи на відсутність групи СО проявляються у вигляді дублету дублетів, що характерно для похідних роданіну ("карбонільний ефект").


СИНТЕЗ КОМБІНАТОРНОЇ БІБЛІОТЕКИ ПОТЕНЦІЙНИХ БІОЛОГІЧНО АКТИВНИХ СПОЛУК НА ОСНОВІ М- ТА П-ОКСИФЕНІЛТІОСЕМІКАРБАЗИДІВ ПОШУК НОВИХ СТИМУЛЯТОРІВ ІНСУЛІНОВИХ (PPAR?) РЕЦЕПТОРІВ СЕРЕД ПОХІДНИХ 2,4-ДІОКСОТІАЗОЛІДИНУ
О. Борецька, Д. Атаманюк (3 курс, фармацевтичний факультет)
Кафедра фармацевтичної, органічної і біоорганічної хімії, Зав. каф.- акад. АНВШУ Б.С. Зіменковський
Науковий керівник - доц. Р.Б. Лесик

Останнім часом у медичну практику високорозвинутих країн впроваджується принципово нова група засобів для терапії діабету II типу - похідних 2,4-діоксотіазолідину (троглітазон, піоглітазон та ін.). Їх гіпоглікемічна активність базується на посиленні дії ендогенного інсуліну шляхом підвищення чутливості тканин до нього на пострецепторному рівні.
Під час аналізу структури більшості лікарських засобів похідних 2,4-діоксотіазолідину спостерігається наявність 5-бензил-2,4-діоксотіазолідинового (X= СН2) гіпоглікемічного фармакофору.
Метою нашої роботи є синтез сполук із структурно подібними до гіпоглікемічного фармакофору угрупуваннями, відмінність яких полягає лише в заміні СН2-групи на NH та О, що гіпотетично може зумовити кращий афінітет до PPAR?-рецепторів і відповідно сильніше виражену протидіабетичну дію. Синтез вказаних сполук було проведено шляхом бромування незаміщеного 2,4-діоксотіазолідину з подальшим елімінуванням 5-бромпохідного різноманітними ароматичними амінами та оксибензальдегідами. Проведено ацилювання одержаних вторинних амінів хлорангідридами бензоатної та фенілацетатної кислот.
Опрацьовано ефективний метод синтезу перспективного "building block" для комбінаторних бібліотек - 5-аміно-2,4-діоксотіазолідину в умовах реакції Делепіна.
Структура та склад синтезованих сполук підтверджена елементним аналізом та спектрами ПМР.