Гетероциклические системы изохинолина и индоло[2,3-с]пиридина (В-карболина) служат структурными компонентами большого числа алкалоидов. Именно это стимулирует интерес к этим классам соединений, среди которых найдены и с успехом применяются многие лекарственные средства [1]. Работы по установлению структуры, синтез природных аналогов, поиск новых биологически активных соединений на основе изохинолина и индоло[2,3-с] пиридина оказали существенное влияние на развитие химии гетероциклических соединений и органической химии в целом.

      Подавляющее большинство изохинолинов, В-карболинов и поликонденсированных гетероциклов на их основе получены в результате использования давно открытых и хорошо изученных реакций – Померанца-Фрича, Бишлера-Напиральского, Пикте-Шпенглера и некоторых других [2]. Каждому из этих методов присущи определенные недостатки: невысокие выходы (Померанц-Фрич), необходимость дегидрирования промежуточных дигидроизохинолинов (Бишлер-Напиральский) и т.д. В связи с этим актуальным является поиск новых путей синтеза этих соединений на основе доступных реагентов.

     В последнее время одним из перспективных путей получения таких соединений является реакция кислотно-катализируемой циклизации арилзамещенных аминогетероциклов с карбонильными соединениями. Этот метод позволяет с помощью доступных реагентов, в приемлемых условиях и с высокими выходами получить конденсированные гетероциклические системы с ядром изохинолина и В-карболина. Целью данной работы является изучение циклизации различных арилзамещенных аминогетероциклов. Также в перечень подлежащих решению задач входит получение новых гетероциклических систем, обладающих интересными и полезными свойствами, разработка удобных препаративных методик получения труднодоступных производных изохинолина и изучение свойств полученных гетероциклов. По данной работе, на IV Международной научной конференции студентов и аспирантов "Охрана окружающей среды и рациональное использование природных ресурсов" была представлена статья "Получение прекурсоров лекарственных препаратов на основе аминоазолов", в которой рассмотрены основные особенности исследуемого метода, а также синтезы гетероциклических изохинолиновых систем [3]. Современные исследования по данному вопросу направлены на изучение гипотензивной активности производных изохинолина. Этот вид действия характерен для папаверина и других 1-бензил-изохинолинов. Основываясь на влиянии производных изохинолина на процессы свертывания крови синтезируются новые прекурсоры лекарственных препаратов, в частности тиклид, представляющий собой по структуре тиофеновый аналог N-бензил-изохинолина. Он является "чистым" (избирательным) антиагрегантом в отношении тромбоцитов. С целью поиска новых антиагрегантных средств были получены производные N-бензил-изохинолина с различными заместителями в фенильном цикле бензильного фрагмента (Br, Me, MeO и др.). По уровню антиагрегантной активности в отношении тромбоцитов данное вещество близко к папаверину [4]. Также актуальным на сегодняшний день является изучение особенностей оптической изомерии гетероциклических соединений, а также её влияния на фармакологическую активность лекарственных соединений [5].

     Значительное количество природных алкалоидов имеет изохинолиновую структуру. Классические методы синтеза изохинолинов заключаются в пристройке пиридинового ядра к бензольному кольцу и отличаются друг от друга исходными соединениями и условиями проведения процесса.

     Синтез Померанца-Фрича обычно проводят в две стадии. На первой происходит образование альдимина в результате конденсации бензальдегида с аминоацеталем. На второй стадии альдимин циклизуется под действием сильных кислот. С циклизацией конкурирует процесс гидролиза имина, что приводит к снижению выхода продукта циклизации (рисунок 1) [6].

Рисунок 1-Синтез Померанца-Фрича

     Электрофильный характер циклизации объясняет тот факт, что присутствие электродонорных заместителей у ароматического кольца бензальдегида благоприятным образом сказывается на результатах синтеза, а наличие электроноакцепторных дезактивирующих групп у бензальдегида наименее благоприятствует циклизации.

     Изохинолины, замещенные по С1-атому, трудно синтезировать по методу Померанца-Фрича. Первая стадия синтеза – образование кетамина из аминоацеталя и кетона идёт далеко не так гладко, как аналогичная реакция с бензальдегидом. Чтобы устранить это затруднение, предложен другой способ проведения синтеза: замещенный бензиламин конденсируют с полуацеталем глиоксаля; образовавшийся имин циклизуют обычным способом (рисунок 2) [2].

Рисунок 2-Синтез Померанца-Фрича для С₁-замещенных изохинолинов

     В синтезе Бишлера-Напиральского при взаимодействии фенилэтиламина с карбоновой кислотой или с её хлорангидридом образуется амид; циклизация этого амида, сопровождающаяся отщеплением воды, приводит к получению 3,4-дигидроизохинолина. В качестве конденсирующих агентов для циклизации используют пятиокись фосфора, хлорокись фосфора или пятихлористый фосфор. Полученный дигидроизохинолин легко дегидрируется в изохинолин (рисунок 3) [2].

Рисунок 3-Синтез Бишлера-Напиральского

     И в этом случае циклизация происходит в результате электрофильной атаки ароматического кольца, следовательно, лучше всего идёт реакция, если ароматическое кольцо активировано. Если исходить из потенциально ненасыщенных фенилэтиламинов, то по методу Бишлера-Напиральского можно непосредственно получать ароматические изохинолины – это Модификация Пикте-Гамса [7]. С этой целью В-метокси- или В-окси-В-фенилэтиламиды нагревают с обычно применяемыми конденсирующими агентами. Предполагается, что при этом сначала отщепляется метанол (или вода), я затем происходит циклизация образовавшегося ненасыщенного амида в изохинолин (рисунок 4) [2].

Рисунок 4-Модификация Пикте-Гамса

     В синтезе Пикте-Шпенглера фенилэтиламин легко реагирует с альдегидами, давая с хорошими выходами имины. Циклизация последних приводит к образованию тетрагидроизохинолинов и может катализироваться кислотами (рисунок 5).

Рисунок 5-Синтез Пикте-Шпенглера

     При протонировании атома азота образуется иммониевое основание – сравнительно слабый электролит, для успешной циклизации которого необходимо присутствие мощных активирующих группировок в ароматическом кольце. Влияние метоксигруппы оказывается достаточным только в том случае, если она находится в пара-положении к месту, по которому происходит замыкание; при наличии этой группы в других положениях кольца циклизация не идёт.

     Пиразолоизохинолины с алкильным заместителем и без него в положении 8 и с фенильным в положении 3 обладают потенциальной фармакологической активностью [8], кроме того, установлено, что они обладают электролюминесценцией, что способствует их возможному широкому применению в качестве материала для покрытия экранов мониторов и других специальных покрытий [9].

     Для изучения этих свойств была поставлена задача синтеза пиразоло[4,5-с]изохинолинов замещенных пиридильным и метильным заместителем (в м – положении по отношению к азоту пиридина) в положение 3 и с различными замещенными фенильными заместителями в положении 8, что предположительно способствует улучшению предполагаемых свойств. Использовался уже изученный нами путь циклизации 5-амино4-(3,4-диметоксифенил) азолов, так как использование замещенных аминоазолов – один из наиболее перспективных методов, позволяющих с помощью доступных реагентов, в приемлемых условиях и с хорошими выходами получить азолоизохинолины.

     В качестве исходного соединения мы используем более менее доступный гомовератронитрил. Далее синтез протекает в три стадии (рисунок 6). 1-ой стадией синтеза выступает ацилирование гомовератронитрила (1) этилникотинатом в присутствии изопропилата натрия. 2-ой стадией является получение 5-аминопиразола путем взаимодействия полученного кетонитрила (2) с гидразином (рисунок 6).

               1                                                 2                                                 3
Рисунок 6-Получение 3-(3-пиридил)-4-(3,4-диметоксифенил)-5-аминопиразола

     Циклизация 3-(3-пиридил)-4-(3,4-диметоксифенил)-5-аминопиразола(3) в пиразоло[4,5-с]изохинолины(4-7) проводится хорошо знакомым методом ароматическими альдегидами в трифторуксусной кислоте (рисунок 7).

                   3                                                                   4 — 7
4: R=2-Me-Ph
5: R=4-Me-Ph
6: R=2-OH-Ph
7: R=4-OH-Ph
Рисунок 7-Циклизация 3-(3-пиридил)-4-(3,4-диметоксифенил)-5-аминопиразола

     Структуры полученных веществ подтверждены ПМР-спектрами. Спектры ЯМР записаны на спектрометре Gemini-200 с рабочей частотой 200МГц, внутренний стандарт – ТМС.

Таблица 1 Характеристики полученных пиразоло[4,5-с]изохинолинов

Таблица 2 Данные элементного анализа пиразоло[4,5-с]изохинолинов

1. Синтез 5-амино-3-(3-пиридил)-4-(3,4-диметоксифенил)пиразола
• 3-Оксо-3-(3-пиридил)-2-(3,4-диметоксифенил)-пропионитрил(2). В трехгорлую колбу, оснащенную мешалкой и обратным холодильником, наливают 250 мл пропанола-2 и помещают 5,9 г (0,255 моль) порезанного на небольшие куски натрия. Нагревают и перемешивают, пока натрий не растворится. Затем дают колбе остыть и добавляют раствор 30 г (0,17 моль) гомовератронитрила (1) в 35 мл (0,255 моль) этилникотината. Начинают перемешивать и через некоторое время нагревают до кипения. Кипятят 8 ч. На следующий день упаривают реакционную смесь под вакуумом и наливают в образовавшийся осадок 0,5 л воды. Полученный раствор соли кетонитрила в воде промывают на делительной воронке эфиром (2-3 раза по 150 мл). После помещаем раствор в стакан и прибавляем 15 мл ледяной уксусной кислоты. Перекристаллизация в этаноле. Выход 85%. Тпл 151-153 град. Цельсия. 5-Амино-3-(3-пиридил)-4-(3,4-диметоксифенил)пиразол (3). В колбе с обратным холодильником растворяют 3,31 мл (0,054 моль) 80%-ного гидразингидрата в 100 мл этанола. Затем добавляют 5 г (0,018 моль) соединения (2), 15 мл концентрированной соляной кислоты (до красного цвета на универсальной индикаторной бумаге) и 50 мл воды. Добиваются растворения всех исходных и кипятят 8 ч. Затем упаривают реакционную смесь под вакуумом. Добавляют по 50 мл воды и раствора аммиака в воде. Через некоторое время выпавший осадок отфильтровывают, промывая водой. Перекристаллизация в пропаноле-2. Выход 75%.Тпл 206-208 град. Цельсия. 2. Циклизация 5-амино-3-(3-пиридил)-4-(3,4-диметоксифенил)пиразола
• 5,6-Диметокси-3-(3-пиридил)-8-(2-метилфенил)-пиразоло[4,5-с]изохинолин (4). В колбе с обратным холодильником смешивают 1,5 г (0,005 моль) соединения (3), 0,61 мл (0,0053 моль) 2 – метилбензальдегида и 5 мл трифторуксусной кислоты. Кипятят 12 ч. Упаривают под вакуумом, добавляют по 25 мл воды и раствора аммиака в воде. На следующий день отфильтровывают, промывая водой. Перекристаллизовывают в пропаноле-2. Выход 47%.
• 5,6-Диметокси-3-(3-пиридил)-8-(4-метилфенил)-пиразоло[4,5-с]изохинолин (5). Получен по методике для соединения (4) из (3) и 4 – метилбензальдегида. Выход 64%.
• 5,6-Диметокси-3-(3-пиридил)-8-(2-оксифенил)-пиразоло[4,5-с]изохинолин (6). Получен по методике для соединения (4) из (3) и 2 – оксибензальдегида. Выход 67%.
• 5,6-Диметокси-3-(3-пиридил)-8-(4-оксифенил)-пиразоло[4,5-с]изохинолин (7). Получен по методике для соединения (4) из (3) и 4 – оксибензальдегида. Выход 68%.