Введение
1. Об'єкт і предмет дослідження
2. Цілі і завдання
3. Методи прогнозування артеріального тиску
4. Алгоритм попередньої обробки даних
Висновок
Список використаної літератури
Серцево-судинні захворювання є однією з головних причин смертності у всьому світі. В середньому, кожна третя людина вмирає від хвороб органів кровообігу. Для їх запобігання необхідне дослідження гемодинаміки, оцінка впливу різних дій на організм, і тому подібне. З цією метою створюються чисельні моделі кровоносної системи.
Серед найбільш небезпечних ситуацій, які виникають в палатах інтенсивної терапії, є епізоди гострої гіпотензії, які вимагають ефективного оперативного втручання.
Артеріальна гіпотензія (гіпотонія) - це стан, що характеризується стійким пониженням артеріального тиску. Розрізняють фізіологічну артеріальну гіпотензію і патологічну (гостру і хронічну). Гостра артеріальна гіпотензія розвивається при гострій серцево-судинній або судинній недостатності, при шоці різного генезу і колапсі, при значній крововтраті, інтоксикаціях, і інфекційних захворюваннях, при важкій формі синдрому заколисування, а також при деяких інших патологічних станах організму. Хронічна патологічна артеріальна гіпотензія буває первинною (ессенціальною) і вторинною (симптоматичною).
Первинна хронічна артеріальна гіпотензія залежить від порушення функції вищих вегетативних центрів вазомоторної регуляції, у зв'язку з чим, відбувається порушення тонусу судин (дисфункція нервової і гуморальної системи) з порушенням мікроциркуляції, капілярній проникності, і з порушенням властивостей реологій крові.
Вторинна хронічна артеріальна гіпотензія залежить від будь-якого основного патологічного процесу, що визначає знижений артеріальний тиск. Клінічна симптоматика: на фоні конституційної або генетично обумовленій вегето-судинній дистонії можливо як підвищення артеріального тиску, так і його пониження.
За відсутності лікування, епізоди гострої артеріальної гіпотонії можуть привести до необоротних пошкоджень органів, і смерті, унаслідок. Своєчасні і належні заходи можуть понизити ці ризики, але неправильно вибрані заходи можуть виявитися неефективними, або, навіть, небезпечними. Визначення того, що втручання доречне у кожному конкретному випадку залежить від правильної діагностики причин виникнення епізоду, якими можуть бути сепсис, інфаркт міокарду, сердечна аритмія, легенева емболія крововиливу, обезводнення, анафілаксія, вплив медикаментів, або будь-який, з широкого спектру, інших причин гіповолемії, сердечної недостатності або вазоділяторного шоку. Найчастіше найкращим вибором може бути субоптимальне, але відносне безпечне втручання, просто для того, щоб виграти досить часу для вибору ефективнішого лікування, не піддаючи хворого на додаткові ризики.
Приблизно в третини хворих палат інтенсивної терапії зареєстровані випадки гострої гіпотонії. Рівень смертності для цих пацієнтів більш ніж в два рази вище, ніж у останніх пацієнтів. Тому, прогнозування того, що можна чекати епізоди гострої гіпотензії, дозволить створити можливість поліпшення догляду за хворими і збільшити вірогідність виживання хворих, при настанні цих епізодів.
Метою моєї магістерської роботи є розробка інформаційної системи передбачення того, які пацієнти випробовуватимуть гострий епізод початку гіпотензії, в перебігу години, після поточного часу, по тимчасових рядах основних медичних показників.
Вихідними даними для прогнозування - є тимчасові ряди середнього артеріального тиску (АВР) на хвилинних інтервалах. Кожен запис тимчасового ряду є середнім значенням артеріального тиску, виміряного на променевій артерії, в перебігу хвилини. По цих тимчасових рядах необхідно визначити тих пацієнтів, в яких спостерігатимуться епізоди гострої гіпотензії. Епізодами гострої гіпотензії вважатимемо будь-який період, від 30 хвилин, або більш, протягом якого, щонайменше, 90% всіх вимірів, середнього артеріального тиску, не піднімалося вище 60 мм ртутного стовпа.
Для тестування системи, що розробляється, узяті дані з бази даних MIMIC II Database [1], в якій міститься інформація про 30000 хворих палат інтенсивної допомоги.
Записи MIMIC II Database містять велику частину інформації, яка може з'являтися в медичних звітах, а також сигнали, які доступні для спостереження з боку співробітників палат інтенсивної терапії. Іншими словами MIMIC II Database - є досить детальною для використання її в дослідженнях, які могли б зажадати доступ в палату інтенсивної терапії. Тому, ця база даних є хорошим джерелом інформації для розробки і оцінки діагностичних і прогностичних алгоритмів, і, зокрема, для вирішення завдання моєї магістерської роботи.
3.1 Моделі серцево-судинної системи людини
Сучасні "резервуарні" ("компартментиє") моделі сердечно-судинної системи людини (СССЛ) ініційовані, як відомо, моделлю Отто Франка, опуб-лікованній наприкінці 19 століття. Франк запропонував представляти аорту у вигляді пружного резервуара, що виконує функцію гемодинамічного "демпфера" потоку систоли крові, з лівого шлуночку серця. Теоретичні дослідження резервуарних моделей СССЛ стали популярними з середини 20 століття, і були орієнтовані на розробку біологічної концепції теорії регулювання. Проте, прикладні аспекти цієї теорії обмежувалися виявленням залежностей між середніми ("хвилинними") величинами тиску та потоків. Тому, зокрема, відсутня теорія відношення кінцевого тиску (КСД) систоли до кінцевого тиску (КДД) дістоли, який широко використовується у медичній діагностиці.
3.1.1 однокамерні моделі
Проста модель аорти та крупних артерій у вигляді загального пружного резервуару ("камери") аналітично задається системою трьох лінійних рівнянь:
Згідно з цими рівняннями, 1) швидкість зміни "активного" об'єму камери du/dt дорівнює різниці вхідного f
Система (1), що містить одне лінійне диференціальне рівняння та два лінійних рівняння алгебри, допускає виділення одного звичайного диференціального рівняння (ОДР), відносно змінного тиску p(t):
де α= 1/rc 1/ - чинник часу, а зворотна величина τ - «постійна часу».
У моделі Франка джерелом крові служить вхідний потік f0(t) - задана періодична функція часу. Імпульси прямокутної форми описуються функцією:
у 1-ій формулі квадратні дужки позначають функцію «цілої частини», 2-а формула визначає величину U ударного об'єму крові. Деякі автори представляють потік систоли імпульсами параболічної форми, тоді замість (3) маємо потік:
Нехай у початковий момент часу p(0) ≡ p0 - відомий кінцевий тиск діастоли (КДТ), а p(T1) ≡ p1 - невідомий кінцевий тиск систоли (КСТ). Тоді, вирішуючи ОДР (2) для імпульсних потоків (3) і (4), отримаємо пару функцій, які описують зміни тиску в суміжних фазах систоли і діастоли,
t ∈[T1; T]: p(T)= pd(t)= p1 exp( -α(t-T1))+ P exp(- α(t-T1)); (5b)
де Exp(t) 1 - exp(t), а функція F(t) - вклад імпульсу систоли, який для імпульсів прямокутної і параболічної форм визначається, відповідно ось так:
Кусочно експоненціальні описи двох фаз релаксаційних коливань тиск, представлений парою функцій (5a) і (5b), відноситься до одного циклу. З метою здобуття багатоциклового опису цих коливань, придатного для алгоритмічної (комп'ютерної) побудови графіків, слід використовувати введену вище «пилоподібну» функцію часу θ(t), доповнену двома логічними імплікаціями:
З лінійного зв'язку вихідного потоку з тиском, див. 3-е рівняння (1), слідує аналогічний функціональний опис релаксаційних коливань потоку:
t ∈[T1; T]: f(t)= fd(t)= f1 exp( -α(t-T1)); (6b)
тут f0≡ (p0- P)/ r - кінцевий потік діастоли (КДП), f1≡ (p0- P)/ r - кінцевий потік систоли (КСП).
3.1.2 Коливання тиску і потоку
Ударний об'єм такого параболічного імпульсу, згідно (4), U = 80 мл - ця величина типова для гемодинамічної норми здорової людини. Щоб прямокутні імпульси забезпечували такий же ударний об'єм, їх амплітуду, див. (3) і (4),слід зменшити, в півтора рази. Використовуючи рішення (5) і (6), а також параметри (7), ми можемо рекурентним способом побудувати графіки багатоциклових коливань тиску і потоку, для двох форм імпульсів систол (мал. 1). З приведених графіків видно, що при додатковій умові рівності ударних об'ємів, вихідні коливання потоку, для двох форм, вхідних імпульсів, практично збігаються. Через лінійний зв'язок, майже однаковими є і графіки коливань тиску на правому графіку. Отримана теоретична оцінка відношення КСТ/КДТ≡ pes / ped = 128/82 дає величину ped = 82 ммHg, яка майже збігається з початковим тиском p0 = 80 ммHg.
3.2 Методи прогнозування тимчасових рядів
3.2.1 Середні і ковзаючі середні
Найпростішою моделлю, заснованою на простому усереднюванні є Y(t+1)=(1/(t))*[Y(t)+Y(t-1)+...+y(1)],
і у відмінності від найпростішої "наївної" моделі, якою відповідав принцип "завтра буде, як сьогодні", цій моделі відповідає принцип "завтра буде, як було, в середньому, за останній час". Така модель, звичайно, стійкіша до флуктуацій, оскільки в ній згладжуються випадкові викиди, відносно середнього. Не дивлячись на це, цей метод ідеологічно настільки ж примітивний, як і "наївні" моделі, і йому властиві, майже, ті ж самі недоліки.
У, приведеній вище, формулі передбачалося, що ряд усереднюється по досить тривалому інтервалу часу. Протее, як правило, значення тимчасового ряду, з недалекого минулого, краще описують прогноз, ніж старіші значення цього ж ряду. Тоді можна використовувати для прогнозування ковзаюче середнє
Y(t+1)=(1/(T+1))*[Y(t)+Y(t-1)+...+Y(t-T)],
Сенс його полягає в тому, що модель бачить лише найближче минуле (на T відліків за часом в глибину) і грунтуючись лише на цих даних будує прогноз.
При прогнозуванні досить часто використовується метод експоненціальних середніх, який постійно адаптується до даних, за рахунок нових значень. Формула, що описує цю модель, записується як
Y(t+1)=a*Y(t)+(1-a)*^Y(t),
где Y(t+1) - прогноз на наступний період часу
Y(t) - реальне значення у момент часу t
^Y(t) - минулий прогноз на момент часу t
a - постійна згладжування (0<=a<=1))
У цьому методі є внутрішній параметр а, який визначає залежність прогнозу від старіших даних, до того ж, вплив даних на прогноз експоненціально убуває з "віком" даних.
Якщо виробляється прогнозування з використанням моделі експоненціального згладжування, зазвичай на деякому тестовому наборі будуються прогнози при a=[0.01, 0.02 ..., 0.98, 0.99] і відстежується, при якому, а точність прогнозування вища. Це значення а потім використовується при прогнозуванні надалі.
Хоча, описані вище моделі, (методи, засновані на середніх, ковзаючих середніх і експоненціального згладжування) використовуються при прогнозуванні у, не дуже, складних ситуаціях, - не рекомендується використовувати ці методи, в завданнях прогнозування, з причини явної примітивності і неадекватності моделей.
Разом з цим хотілося б відзначити, що описані алгоритми досить успішно можна використовувати як супутні, і допоміжні, для передобробки даних, в завданнях прогнозування. Наприклад, для прогнозування, у більшості випадків, необхідно проводити декомпозицію тимчасових рядів (тобто виділяти окремо тренд, сезонну і нерегулярну складові). Одним з методів виділення трендових складових є використання експоненціального згладжування.
3.2.2 Методи Хольта і Брауна
В середині минулого століття Хольт запропонував вдосконалений метод експоненціального згладжування, згодом названий його ім'ям. У запропонованому алгоритмі, значення рівня та тренда згладжуються, за допомогою експоненціального згладжування. Причому параметри згладжування у них різні.
Тут перше рівняння описує згладжений ряд загального рівня. Друге рівняння служить для оцінки тренда. Третє рівняння визначає прогноз на p відліків за часом вперед.
Постійні згладжування в методі Хольта ідеологічно грають ту ж роль, що і постійна в простому експоненціальному згладжуванні. Підбираються вони, наприклад, шляхом перебору по цих параметрах з якимсь кроком. Можна використовувати і менш складні, в сенсі кількості обчислень, алгоритми. Головне, що завжди можна підібрати таку пару параметрів, яка дає велику точність моделі на тестовому наборі і, потім, використовувати цю пару параметрів, при реальному прогнозуванні.
Окремим випадком методу Хольта є метод Брауна, коли a= β.
3.2.3 Метод Вінтерса
Хоча описаний вище метод Хольта (метод двохпараметричного експоненціального згладжування) і не є зовсім простим (відносно моделей, заснованих на усереднюванні), він не дозволяє враховувати сезонні коливання при прогнозуванні. Строгіше кажучи, цей метод не може їх "бачити" в передісторії. Існує розширення методу Хольта до трьохпараметричного експоненціального згладжування. Цей алгоритм називається методом Вінтерса. При цьому робиться спроба врахувати сезонні складові в даних. Система рівнянь, що описують метод Вінтерса виглядає таким чином:
Дріб в першому рівнянні служить для виключення сезонності з Y(t). Після виключення сезонності алгоритм працює з "чистими" даними, в яких немає сезонних коливань. З'являються вони вже в самому фінальному прогнозі, коли "чистий" прогноз, порахований майже по методу Хольта умножається на сезонний коефіцієнт.
3.2.4 Регресійні методи прогнозування
Поряд з описаними вище методами, заснованими на експоненціальному згладжуванні, вже досить довгий час для прогнозування використовуються регресійні алгоритми. Коротко суть алгоритмів такого класу можна описати так.
Існує прогнозована змінна Y (залежна змінна) і відібраний заздалегідь комплект змінних, від яких вона залежить, - X1, X2 ..., XN (незалежні змінні).
Модель множинної регресії в загальному випадку описується вираженням
В простішому варіанті лінійної регресійної моделі залежність залежної змінної від незалежних має вигляд:
Тут β0, β1, β2, βN - підбирані коефіцієнти регресії, ε- компонента помилки. Передбачається, що всі помилки незалежні і нормально розподілені.
Для побудови регресійних моделей необхідно мати базу даних спостережень приблизно такого вигляду:
№ | X1 | X2 | … | XN | Y |
1 | X11 | X12 | … | X1n | Y1 |
2 | X21 | X22 | … | X2n | Y2 |
… | … | … | … | … | … |
m | Xm1 | Xm2 | … | Xmn | Ym |
За допомогою таблиці значень минулих спостережень можна підібрати (наприклад, методом найменших квадратів) коефіцієнти регресії, набудувавши, тим самим, модель. При роботі з регресією треба дотримуватися певної обережності і, обов'язково, перевірити на адекватність знайдені моделі. Існують різні способи такої перевірки. Обов'язковим є статистичний аналіз залишків, тест Дарбіна-Уотсона. Корисно, як і у випадку з нейронними мережами, мати незалежний набір прикладів, на яких можна перевірити якість роботи моделі.
3.2.5 Методи Бокса-Дженкінса (ARIMA)
В середині 90-х років минулого століття був розроблений принципово новий, і досить потужний, клас алгоритмів, для прогнозування тимчасових рядів. Велика частина роботи по дослідженню методології і перевірці моделей була проведена двома статистиками, Г.Е.П. Боксом (G.e.p. Box) і Г.М. Дженкінсом (G.m. Jenkins).
З тих пір побудова подібних моделей і здобуття на їх основі прогнозів інколи зветься методами Бокса-Дженкінса. Детальніше ієрархію алгоритмів Бокса-Дженкінса ми розглянемо нижче, поки відзначимо, що в це сімейство входить декілька алгоритмів, найвідомішим і найбільш використовуваним з них є алгоритм ARIMA. Він вбудований практично в будь-який спеціалізований пакет для прогнозування. У класичному варіанті ARIMA не використовуються незалежні змінні. Моделі спираються лише на інформацію, що міститься в передісторії прогнозованих рядів, що обмежує можливості алгоритму. В даний час в науковій літературі часто згадуються варіанти моделей ARIMA, що дозволяють враховувати незалежні змінні. На відміну від розглянутих раніше методик прогнозування тимчасових рядів, в методології ARIMA не передбачається будь-якої чіткої моделі для прогнозування даної тимчасової серії. Задається лише загальний клас моделей, що описують часовий ряд і що дозволяють якось виражати поточне значення змінної через її попередні значення. Потім алгоритм, підстроюючи внутрішні параметри, сам обирає найбільш відповідну модель прогнозування. Як вже наголошувалося вище, існує ціла ієрархія моделей Бокса-Дженкінса. Логічно її можна визначити так
AR(p)+MA(q)->ARMA(p,q)->ARMA(p,q)(P,Q)->ARIMA(p,q,r)(P,Q,R)->...
AR(p) -авторегрессионая модель порядку р.
Модель має вигляд:
Y(t)=f_0+f_1*Y(t-1)+f_2*Y(t-2)+...+f_p*Y(t-p)+E(t)
де Y(t) - залежна змінна у момент часу t. f_0, f_1, f_2, ..., f_p - оцінювані параметри. E(t) - помилка від впливу змінних, які не враховуються в даній моделі. Завдання полягає в тому, щоб визначити f_0, f_1, f_2, ..., f_p. Їх можна оцінити різними способами. Найправильніше шукати їх через систему рівнянь Юла-Уолкера, для складання цієї системи потрібен розрахунок значень автокореляційної функції. Можна поступити простішим способом - порахувати їх методом найменших квадратів.
MA(q) -модель з ковзаючим середнім порядку q.
Модель має вигляд:
Y(t)=m+e(t)-w_1*e(t-1)-w_2*e(t-2)-...-w_p*e(t-p)
де Y(t) - залежна змінна у момент часу t. w_0, w_1, w_ 2 ..., w_ p - оцінювані параметри.
3.2.6 Нейромережеві моделі прогнозування
У даний час, на мій погляд, найперспективнішим кількісним методом прогнозування є використання нейронних мереж. Можна назвати багато переваг нейронних мереж над останніми алгоритмами, нижче приведені два основних.
При використанні нейронних мереж легко досліджувати залежність прогнозованої величини від незалежних змінних.
Ще одна серйозна перевага нейронних мереж полягає в тому, що експерт не є заручником вибору математичної моделі поведінки тимчасового ряду. Побудова нейромережевої моделі відбувається адаптивно, під час вчення, без участі експерта. При цьому, нейронній мережі пред'являються приклади з бази даних і вона сама підстроюється під ці дані.
Недоліком нейронних мереж є їх недетермінованість. Мається на увазі те, що після вчення є "чорний ящик", який, якимсь чином, працює, але логіка ухвалення рішень нейромережею абсолютно прихована від експерта. В принципі, існують алгоритми "витягання знань з нейронної мережі", які формалізують виучену нейронну мережу до списку логічних правил, тим самим створюючи на основі мережі експертну систему. Нажаль, ці алгоритми не вбудовуються в нейромережеві пакети, до того набори правіл, які генеруються такими алгоритмами досить об'ємні.
Проте, для людей, що уміють працювати з нейронними мережами і, що знають нюанси налаштування, вчення і вживання, в практичних завданнях, непрозорість нейронних мереж не є скільки-небудь серйозним недоліком.
Найпростіший варіант вживання штучних нейронних мереж в завданнях прогнозування - використання звичайного персептрона з одним, двома, або (в крайньому випадку) трьома прихованими шарами. При цьому на входи нейронної мережі зазвичай подається набір параметрів, на основі якого (на думку експерта) можна успішно прогнозувати. Виходом, зазвичай, є прогноз мережі на майбутній момент часу.
Ще однією часто використовуваною нейромережевою архітектурою, використовуваною в прогнозуванні, є нейронна мережа із загальною регресією. Не дивлячись на те що принцип вчення і вживання таких мереж, в корені, відрізняється від звичайних персептронів, зовні, мережа використовується так само, як і звичайний персептрон. Кажучи іншими словами, це сумісна архітектура в тому сенсі, що в працюючій системі прогнозування можна замінити працюючий персептрон на мережу із загальною регресією і все працюватиме. Не потрібно буде проводити жодних додаткових маніпуляцій з даними.
Якщо персептрон під час вчення запам'ятовував приклади, що пред'являлися, поступово підстроюючи свої внутрішні параметри, то мережі із загальною регресією запам'ятовують приклади в буквальному розумінні. Кожному прикладу - окремий нейрон, в прихованому шарі мережі, а потім, під час вживання, мережу порівнює приклад, що пред'являється, з прикладами, які вона пам'ятає. Дивиться, на яких із них, поточний приклад, схожий, і в якій мірі, та на основі цього порівняння видасть відповідь.
Звідси слідує перший недолік такої архітектури - коли база даних, які ми прогнозуємо велика, мережа стане дуже великою і повільно працюватиме. З цим можна боротися попередньою кластеризацією бази даних.
4.1 Опис повчальної і тестової вибірки
За повчальну вибірку взято 30 записів з бази даних MIMIC II Database. Ці записи розбиті на 2 групи: група C, в яку входять записи пацієнтів, в яких не спостерігалося епізодів гострої артеріальної гіпотензії, і група H, до якої увійшли записи пацієнтів, що пережили епізод гострої артеріальної гіпотензії, в перебігу півгодини, після контрольованого періоду.
Тестова вибірка складається з десяти записів, узятих з бази даних MIMIC II Database. Половина з цих записів - це записи пацієнтів, що пережили епізод гострої артеріальної гіпотензії в перебіг півгодини після контрольного часу, а інша половина - записи пацієнтів, в яких не спостерігалися епізоди гострої артеріальної гіпотензії. Ця вибірка використовуватиметься для контролю алгоритмів, що розробляються.
4.2 Програма формування тимчасових рядів
На мові Сі, з використанням спеціального API, для роботи з базою даних MIMIC II Database, була розроблена програма, яка визначає максимальний артеріальний тиск, в період скорочення лівого і правого шлуночків (систола), і мінімальний тиск, в період розслаблення (діастола). Крім того, програма визначає тривалість цих періодів сердечного циклу.
В роботі дана постановка завдання прогнозування епізодів гострої артеріальної гіпотензії у пацієнтів палат інтенсивної терапії. Прогнозування повинне здійснюватися на основі даних доступних медичному персоналу палат інтенсивної терапії. Для розробки системи прогнозування, як вихідні дані, запропоновано використовувати базу даних фізіологічних сигналів Physionet.
Окрім цього, був вироблений аналіз медичної наукової літератури, з метою вивчення питань пов'язаних з артеріальним тиском людини. Проаналізовані чинники, що впливають на артеріальний тиск, виділені наступні чинники: велічніна сердечного викиду, хвилинний об'єм крові, частота серцебиття, опір артеріол, ширина просвіту капілярів і вен, кількість і в'язкість крові, судинний тонус, гуморальна система організму.
1. The MIMIC II Database http://www.physionet.org/physiobank/database/mimic2db/
2. Chao-Shun Lin, Jainn-Shiun Chiu,Ming-Hui Hsieh, Martin S. Mok, Yu-Chuan Li, Hung-Wen Chiu. Predicting hypotensive episodes during spinal anesthesia with the application of artificial neural networks. Comput. Methods Prog. Biomed. v98 i2. 193-197.
3. Frolich, M.A. and Caton, D., Baseline heart rate may predict hypotension after spinal anesthesia in prehydrated obstetrical patients. Can. J. Anaesth. v49 i2. 185-189.
4. Tarkkila, P. and Isola, J., A regression model for identifying patients at high risk of hypotension, bradycardia and nausea during spinal anesthesia. Acta Anaesthesiol. Scand. V36. 554-558.
5. Subasi, A. and Er?elebi, E., Classification of EEG signals using neural network and logistic regression. Comput. Methods Programs Biomed. V78. 87-99.
6. Hanss, R., Bein, B., Weseloh, H., Bauer, M., Cavus, E., Steinfath, M., Scholz, J. and Tonner, P.H., Heart rate variability predicts severe hypotension after spinal anesthesia. Anesthesiology. v104. 537-545.
7. Підручник фізіології (Биков, Володимирів, Дєлов, Конраді, Слонім). Медгіз 1955 рік;
8. Патологічна фізіологія (А.Д. Адо, М.А. Адо і ін.);
9. Офтальмологічна симптоматика при природжених і придбаних захворюваннях (М.Д. Агатова);
10. Анатомія людини. С.С.Міхайлов, Л.Л.Колесніков, В.С.Братаков. 3-є видавництво, перероб. і доповн. - М-код.:Медицина, 1999 - 735с.
11. Анатомія людини. У 2-х томах. Т.2. Е.І.Борзяк, В.Я.Бочаров, М.Р.Сапін і ін. Під ред. М.Р.Сапіна. - 2-е видавництво перероб. і доп. - М. - М-код.:Медицина, 1993 - 560с.
12. Максимов В.І. Основи анатомії і фізіології людини. М.: КОЛОС, 2004 - 167с.